5-HT3受体阻断药

5-HT3 受体阻断药，是指药物通过与外周胃肠嗜铬细胞和中枢的5-HT受体结合，抑制5-HT的释放及阻断向呕吐中枢的冲动传入，具有抑制呕吐发生的一类药物。随着对5-HT 及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究, 一系列高选择性的5-HT3 受体拮抗剂不断问世, 并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要药物。

5-HT3 受体阻断药通过与外周胃肠嗜铬细胞和中枢的5-HT受体结合，抑制5-HT的释放及阻断向呕吐中枢的冲动传入，具有抑制呕吐发生的一类药物。随着对5-HT 及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究, 一系列高选择性的5-HT3 受体拮抗剂不断问世, 并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要药物。

1. 5-HT3受体阻断药的作用机制

体内90%的5-HT存在于胃肠道的嗜铬细胞中, 而5 -HT3 受体则广泛存在于外周交感与副交感节后的神经元和肠神经系统的感觉神经元中, 在中枢神经系统中又高度集中于延髓第四脑室两侧闩上方的最后区和孤束核的迷走神经传入纤维末梢。5 -HT与其受体结合后将信号传入呕吐中枢和CTZ 引起呕吐。所以, 5-HT3受体拮抗剂对胃肠嗜铬细胞释放5-HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但迟发性呕吐由于存在其他机制, 止吐效果则不十分确切。

2. 5-HT3受体阻断药的分类

2.1第一代5-HT3受体阻断药

2.1.1昂丹司琼（Ondansetron，枢复宁）是1986年首个上市的高选择性 5-HT3 受体拮抗剂，它对化疗和放疗所致呕吐疗效显著（有效率为 69%-85%）。该药具有高选择性，无锥体外系反应以及神经抑制症状等副作用。其半衰期约为 3小时，口服后血药浓度达峰时间为 1.5小时。主要在肝脏代谢，44%-60% 代谢产物经肾脏排泄。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，昂丹司琼推荐剂量为第1天口服16-24mg 或静脉用8-16mg，第2-3天8mg bid或16mg qd口服或8-16mg静脉用。解救性治疗推荐剂量为16mg口服或静脉注射，每天1次。昂丹司琼静脉用量不应超过16mg。大剂量昂丹司琼可能引起 QT 间期延长。2012 年美国食品药品管理局 ( FDA) 宣布，由于考虑到心脏问题风险，单一静脉注射32mg 昂丹司琼已经被撤出市场。

2.1.2格拉司琼 ( Granisetron)，1991 年在法国上市，该药是一种高选择性、高效且作用持久的 5-HT 3 受体拮抗剂，临床表明化疗前30分钟应用格拉司琼是预防及减轻胃肠道反应的最佳时间；为高选择性 5-HT3 受体拮抗剂，半衰期约为9小时，但个体差异较大。大部分药物在肝脏由肝微粒体酶 P4503 A 代谢，8-9%的原形药物及 70% 代谢产物从尿中排出，其余以代谢物形式从粪便排出。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，格拉司琼国外推荐剂量为第1-3天口服 2mg 每天1次或1 mg 每天2次，或静脉用 1 mg 或0. 01 mg /kg 。解救性治疗同上。而国内常用的剂量是静脉用3 mg，每天1次。格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型，其作用持续长达5天。格拉司琼34. 3 mg /52cm (贴片) ，每24小时释放3. 1 mg药物。化疗前24-48小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上，根据化疗给药方案可保留7天。

2.1.3托烷司琼 ( Tropisetron) ，清除半衰期为 7-10小时，代谢异常者可延至45小时，70% 以代谢物形式从尿中排泄。有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎，应避免应用 10mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。托烷司琼目前缺乏大型临床证据证明其临床有效性，其预防化疗所致恶心呕吐的证据和推荐级别为2B。推荐剂量: 只在第 1 天静脉用或口服 5mg。

2.1.4多拉司琼 ( Dolasetron)，其活性代谢产物在肝脏中经CYP 2D6和 CYP3 A 进一步代谢，而后随尿液和粪便排出，半衰期约为 8小时。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，多拉司琼推荐剂量为 100mg 口服每天 1 次。解救性治疗推荐剂量同上。2010 年12月17日，FDA 告知患者和医疗卫生人员，甲磺酸多拉司琼的注射剂型不应再用于预防化疗所致的恶心呕吐。最新数据表明，该注射剂能引起致命性的心律失常 (尖端扭转型室速)。有心律异常或潜在心脏疾病的患者发生心律失常的风险较高。多拉司琼可导致剂量依赖型QT、PR及QRS 间期延长。

2.1.5雷莫司琼(Ramosetron)，清除呈双相性降低，半衰期约为 5 小时，给药后 24 小时内尿中原形药物排泄率为给药量的 16%-22%。雷莫司琼有口腔内崩解片 0. 1 mg 和注射剂 0. 3 mg( 2ml) 两种剂型。成人口腔内崩解给药 0. 1 mg，静脉注射给药 0. 3 mg，每天 1 次，另外可根据年龄、症状不同适当增减用量。效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不可超过0. 6mg。偶可引起休克、过敏样症状(发生率不明确) 以及癫痫样发作。

2.1.6阿扎司琼( Azasetron) 清除呈双相性降低，半衰期约为 4. 3 小时，约 64. 3 % 原形药于24小时内由尿液排出。成人常用量为 10mg 静脉注射，每天1次。老年及肾功不全者，应慎用或减量。因缺乏儿童用药安全性研究，故儿童禁用。

2.2第2代5-HT3受体阻断药

帕洛诺司琼作为第 2 代药物，其与 5-HT 3 受体的亲和力是第一代药物如格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼的 30 - 100 倍，其半衰期也显著不同。多项临床试验结果提示帕洛诺司琼对急性呕吐的疗效明显优于昂丹司琼等第一代 5-HT 3 受体拮抗剂。且对于迟发性化疗所致恶心、呕吐的预防作用也明显优于第一代，但是作用机制尚未明确，有研究者推测其与 5-HT 及 NK-1 受体的交互通路相关。帕洛诺司琼半衰期约 40 小时，50% 在肝内代谢，代谢物生物活性极低，约 80% 在 6天内由肾脏代谢。观察两组接受中度催吐风险化疗的患者，在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼，而优于昂丹司琼。而在化疗结束后24-120小时的观察中，化疗前接受 0. 25mg 帕洛诺司琼的患者，与昂丹司琼和多拉司琼相比，迟发性呕吐的发生率分别降低19%和 15%。成人于化疗前约30分钟静脉注射0. 25mg，第 1天应用。最常见的不良反应与第一代 5-HT3 受体拮抗剂类似。

3. 5-HT3受体阻断药安全性

各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性，可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。该类药物的共同特点是其分子结构与 5-HT 相似，可有效、高选择性地与 5-HT3受体结合。同时，其对5-HT1、5-HT 2受体无影响，对α、β-肾上腺素能受体及组胺H1、H 2受体作用极小，对毒蕈碱胆碱能 M 受体亦无作用，这使得其不良反应发生率很低，几乎没有锥体外系反应。其最大不良反应表现为便秘和腹胀，发生率约为 20%-30%。其他不良反应诸如头痛、面色潮红、肝功能不良等也时有发生，均为一过性反应。增加 5-HT3 受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应( QT 间期延长) 。

综上，高选择性的5-HT3 受体拮抗剂逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药，其应用为化疗止吐提供了一种安全、有效、经济的治疗方案，化疗所致恶心呕吐已大为减轻。

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