BTK抑制剂

药品

BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。肿瘤生物学特性研发的靶向药物已为肿瘤患者提供更多的治疗选择。已成为治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。

抗肿瘤机制

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员，也是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。

有研究发现,B细胞受体(BCR)信号通路的过度活化或异常与多种B细胞肿瘤如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等的发生发展密切相关。

2021年10月，百悦泽在澳大利亚获得首次批准，用于治疗既往接受过至少一种疗法的华世巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。

上市的BTK抑制剂

泽布替尼

泽布替尼是新一代BTK抑制剂，也是中国第一个自主研发并拥有自主知识产权的抗肿瘤创新药。2019年11月，泽布替尼获美国药监局“优先审评”上市，成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药，改写了中国抗癌药“只进不出”的历史。2020年6月，泽布替尼获得中国NMPA批准上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者、既往接受过至少一项疗法的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。这标志着将为中国淋巴瘤患者带来全新治疗选择。其推荐剂量为每次160 mg，口服，每日2次。2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。

2021年3月1日起百悦泽（泽布替尼胶囊）公布新价格，单瓶价格6336元，月治疗费用11880元，如结合各地的报销比例，患者每月自付费用还将在此基础上，进一步降低约60%至90%不等

2021年6月，国家药监局已授予百悦泽（泽布替尼）附条件批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。NMPA药品审评中心（CDE）于2020年将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。

作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，能对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。泽布替尼的上市将为成人套细胞淋巴瘤（MCL）、成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等患者提供更多的用药选择。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科副主任、主任医师宋玉琴教授表示，“泽布替尼在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中展现了高度的活性，84%的患者达到了客观缓解，由研究者评估的完全缓解率也达到78%，并且总体耐受。”

百悦泽在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中也表现出了较高的缓解率。一项在中国开展的单臂、多中心关键II期临床研究中，入组了91位患者，包括82位慢性淋巴细胞白血病患者与9位小淋巴细胞淋巴瘤患者，数据显示，客观缓解率达85%，12个月无进展生存率估计值为87.2%。

2020年ASCO会议上公布的泽布替尼与伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的头对头研究（ASPEN研究）的最新数据显示，中位随访时间为24.2个月时，在总体意向治疗人群中，经研究者评估的完全缓解和非常好的部分缓解率总和（CR+VGPR）分别为百悦泽30.4%vs伊布替尼18.2%。同时，相比伊布替尼，泽布替尼在安全性和耐受性上有提升，不良事件（AE）的发生风险整体较低，在房颤（泽布替尼3.0% VS伊布替尼18.4%）等需要特殊关注的不良事件中，展现了安全性。2021年3月2日，加拿大药监部门批准百悦泽®（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新药上市申请。

2021年6月，百济神州BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）对比第一代药物伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究最新数据亮相第26届欧洲血液学协会年会。数据显示，泽布替尼达到了客观缓解率（ORR）的优效性，并取得了显著的无进展生存期（PFS）获益。这也是国产新药首次在优效性研究中击败欧美重磅药物。

根据期中分析数据，在中位随访时间为15个月时，泽布替尼取得了更高的客观缓解率（78.3%vs62.5%），同时显示了更具优势的12个月无进展生存率（95%vs84%），显著降低疾病进展风险60%。在安全性方面，经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险（2.5%vs10.1%），差异具有统计学意义。

2021年10月，百悦泽（泽布替尼）已在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

2021年10月,百悦泽在新加坡获批用于治疗套细胞淋巴瘤。

2021年10月百济神州宣布，百济神州宣布，旗下产品百悦泽（泽布替尼）在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。

2022年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版进行了更新。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。

伊布替尼

伊布替尼是第一代BTK抑制剂，2013年获得美国FDA批准上市。2017年，获得中国食品药品监督管理总局（NMPA）批准上市，适用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。该药品是全球首个全新作用机制的治疗慢性淋巴细胞白血病药物，为慢性淋巴细胞白血病患者带来更多的治疗选择。

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