PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂是一类抑制PCSK9（Kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员）的化合物，目前此类抑制剂是一类降脂新药。

PCSK9的分子结构

PCSK9主要在内质网合成，首先形成一个75 kDa的前体，其未成熟的前体包含一个N端信号肽序列、一个前结构域、一个催化结构域和一个富含半光氨酸的C端结构域。随后在内质网中PCSK9在其第152位残基处经历一次自动催化性裂解，形成一个14 kDa的前结构域片段和一个包含催化结构域和C端结构域的57 kDa成熟片段。裂解后的前结构域仍然以非共价键结合在催化结构域上，与成熟片段形成一个复合体，并作为一个分子伴侣与成熟片段一起离开内质网转运到高尔基体中，在高尔基体中经过乙酰化等一系列修饰后最终分泌到血液中。前结构域的结合可能发挥着抑制蛋白酶催化活性的作用，是PCSK9正确折叠并离开内质网所必需的。大多数前蛋白转化酶在离开内质网后会经历二次蛋白酶解加工作用，从而释放前结构域，暴露酶活性。而离开内质网后的 PCSK9没有经历这种二次加工过程，因此PCSK9是唯一没有蛋白质底物的枯草杆菌蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。

肝脏是血液中PCSK9的主要来源。由于检测时使用的特异性抗体以及标准值的不同，人血浆中PCSK9浓度的平均值变化范围较大，在500 ng·mL～4 μg·mL之间。小鼠血中PCSK9的半衰期大约为5 min。

PCSK9的功能

PCSK9是一种肝源性分泌蛋白，它与LDLR的胞外区结合，然而，PCSK9对LDLR降解作用是胞内的。PCSK9并不需要激酶的催化活性来影响LDLR 的转化，激酶的催化活性不能引导带受体的复合体到复合体降解的溶酶体中或是抑制复合体的循环。PCSK9作为一种神经细胞凋亡调节转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能通过降低肝细胞上LDLR的数量，影响 LDL内化，使血液中LDL不能清除，从而导致高胆固醇血症。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、ox-LDL、甘油三酯显著相关。PCSK9作为一种丝氨酸蛋白酶，除了能够降解 LDLR，升高血LDL水平之外，还有其他多种生物学功能，例如，参与神经系统发育、神经细胞的凋亡和调节钠通道、胰岛细胞功能等。PCSK9 的产生过程是首先在内质网中合成 PCSK9酶原，其在内质网或者高尔基体内发生自我催化反应，裂解释放出前肽，形成成熟的蛋白酶，并立即分泌入血，通过调节LDLR维持血浆脂质的稳态，其不仅能影响血浆胆固醇的水平，调节神经细胞的凋亡，还与炎症反应有一定的相关性。

已上市的PCSK9抑制剂

Evolocumab由安进开发（在日本安进和安斯泰来合作研发），于2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2015年8月28日获得美国食品药物管理局（FDA）批准，2016年1月22日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，并由安进在美国和欧洲市场销售，由安斯泰来在日本市场销售，商品名为Repatha。Evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体，作为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂，能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。该药批准的适应症为高胆固醇血症和混合血脂异常。Repatha是一种皮下注射液，每支预填充的注射器含140 mg/mL Evolocumab。推荐剂量为每次140 mg，每两周一次（成人原发性疾病）或每次420 mg，每月一次（成人和12岁及以上儿童纯合子型家族性胆固醇血症）。

Alirocumab 由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合研发，于2015年7月24日获得美国食品药物管理局（FDA）批准，2015年9月23日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2016年7月4日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，并由赛诺菲和再生元公司在美国、欧洲和日本市场共同销售，商品名为Praluent。Alirocumab是一种全人源IgG1型单克隆抗体，作为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂，能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。该药用于治疗成人杂合子型家族性高胆甾醇血症和临床动脉粥样硬化心血管疾病（如需降低低密度胆固醇的心脏病或中风）。Praluent是一种皮下注射用溶液，含75 mg或150 mg Alirocumab。推荐剂量为每次75 mg或150 mg，每两周一次。

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