STAT

信号传导及转录激活蛋白

信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一种能与DNA结合的蛋白质独特家族。含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为同源或异源二聚体形式的活化的转录激活因子，进入胞核内与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进其转录。已克隆成功4种JAK(JAK13和Tyk2)与7种STAT(STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6)。

简介

信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription)，即STAT。是一种能与DNA结合的蛋白质独特家族。通常对各种细胞外的细胞因子和生长因子信号做出应答，是一类含有能与磷酸化酪氨酸结合的SH2信号分子。STAT是核内转录因子。但在静息细胞中，STAT存在于胞质中。STAT分子被激活后，形成二聚体进入细胞核。参与调控基因表达特别是在IFN作为信号分子的细胞中，STAT可以被激活，作为一种被诱导的转录因子，表现出多种特异的功能。

功能区段

STAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。哺乳动物的STATl- STAT6分子在结构上可分为以下几个功能区段：

①N端的保守序列，是STAT二聚化和STAT二聚体相互作用的结构域；

②卷曲螺旋结构域，是STAT与其他已结合于靶启动区的转录因子相互作用的功能域；

③DNA结合结构域，位于400～500氨基酸残基之间；

④LD结构域（接头结构域），主要参与转录调节功能；

⑤SH2结构域，位于600～700氨基酸残基之间，具有高度的保守性；

⑥c端的转录活性功能结构域，在该结构域也存在丝氨酸磷酸化位点。

其中SH2结构域是最保守也是对其功能最重要的区段，这个核心序列中的Arg残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基，从而介导两个分子之间的连接。当细胞因子刺激受体后JAK被激活，催化受体上的某些酪氨酸残基磷酸化，SH2结构域即可与受体的磷酸化酪氨酸残基结合，使JAK与STAT接近，并催化STAT的Tyr701残基磷酸化。

STAT的生物学特征

STAT含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为活化的转录激活因子形式，进入胞核内与靶基因结合，促进其转录，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。

活化STAT抑制蛋白

活化STAT抑制蛋白(protein inhibitor of activated STAT，PIAS)家族是一组能与STAT结合的蛋白质，目前已发现5个成员，PIAS1、PIAS3、PIASy、PIASxa和PIASxb。PIAS主要通过竞争性结合STAT3而发挥调控作用。可与活化的STAT二聚体结合，阻断该二聚体与DNA结合，抑制有STAT3介导的基因转录。Saydmohammed通过姜黄素活化PIAS3抑制JAK-STAT信号通路，降低STAT3磷酸化从而抑制肿瘤细胞生长。

细胞因子信号抑制蛋白(SOCS)

细胞因子信号抑制蛋白(SOCS)家族，是细胞因子JAK/STAT信号通路中的抑制药。目前发现至少由8种蛋白组成：SOCSl-SOCS7及CIS，是STAT激活的靶基因产物，SIAT激活诱导SOCS表达，表达的socs又以负反馈的形式，通过阻断JAK激酶与细胞因子受体结合的活性，也可通过泛素化，以及促进蛋白酶体降解JAK、STAT蛋白复合物等途径，抑制JAK/STAT信号通路的活化。因此确立SOCS3家族在健康和疾病中重要作用，将会是人类肿瘤攻克过程中新的治疗策略。

STAT与疾病发病

STAT生物学功能可针对细胞因子的反应中发挥作用，也可调控生长因子的活化。通过基因敲除小鼠模型等手段，研究发现：

①STAT1缺陷，不能传导IFN信号，小鼠先天性对病毒或细菌感染无反应，不能产生IFN-a和只能产生低量的IFN-lr。

②STAT2缺陷，小鼠胚胎形成障碍。

③STAT4缺陷，Thl细胞不能正常分化成熟和产生细胞因子。

④STAT6缺陷，Th2细胞不能正常分化成熟及产生细胞因子。

⑤STAT5a缺陷则会导致乳腺发育障碍。

⑥STAT4-STAT6的联合缺陷则会导致假性Th2细胞分化。

⑦STATl-STAT2联合缺陷则会出现雌性不孕，体积变小，脾大等。

⑧对严重免疫缺陷综合征患者的淋巴细胞研究发现JAK3的基因发生了突变。

⑨STAT6的突变会导致STAT6在没有IL-4刺激下白发磷酸化活化，并能转入核内与DNA结合，导致遗传性过敏性疾病。

⑩在白血病AIJL、AML巾有STAT1、STAT3、STAT5的活化，ALL以STAT5为主，而AML则以STAT1、STAT3为主。此外，血管紧张素Ⅱ可诱导心肌细胞表达JAK2和STAT3，在肥大的心肌细胞中JAK2和STAT3发生了持续的活化，用JAK2 cDNA转染心肌细胞，在一定条件下可促进心肌细胞的肥大。

STAT与疾病治疗

在经HTLV-l转化的成年人T细胞中，JAK3、STAT1、STAT3、STAT5发生了持续的表达和磷酸化活化，并且细胞依赖于JAK3和STAT生长，用JAK3抑制药CT2576可有效抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。Karyn等报道，Leflunomide是通过抑制JAK3和STAT6的活化而抑制LPS-IL-4诱导的lgGl产生。

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