ras癌基因

癌基因

ras癌基因参与人类肿瘤的发生发展，它最初是在急性转化性逆转录病毒实验中，从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出的转化基因，自82年Weinberg等人发现其中有活化的H-ras基因后，引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发生、发展中所起作用的极大关注。经十余年研究认为，ras癌基因参与细胞生长和分化的调控，参与多种肿瘤的形成与发展。

ras家族

特征性基因

ras基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即H-ras、K-ras和N-ras，它们分别定位于11、12、1号染色体，前二者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。

共有特征

ras家族的基因所共有的特征为:(1)基因组中均含有4个编码的外显子和1个5'端非编码外显子.(2)外显子所编码的蛋白为188-189个氨基酸残基，分子量为21KD即P21 蛋白，此蛋白具有高度特异性和同源性，尤其在氨基酸序列的前80个氨基酸残基中，几乎无种属间差别，具有高度保守性。

正常蛋白

正常ras蛋白具有以下特点:(1)P21ras位于细胞膜的内侧面，以软脂酸共价键形式固定于脂质双层膜的内表面;(2)对GTP(三磷酸鸟苷)和GDP(二磷酸鸟苷)具有高度亲和力，并具有同源性GTP酶的活性.ras蛋白的这些生化性质与G蛋白非常类似，而G蛋白具有从膜结合受体到腺苷酸环化过程的信号传导作用，提示ras蛋白可能也具有信号传导通路的作用，但尚未发现ras蛋白作用的特异受体和靶细胞有人推测在哺乳动物细胞中ras蛋白作用的靶分子很可能是磷脂酶C(磷脂酚肌醇，磷脂分解中的关键酶)是生长信号传递途径的一个重要成份，它被激活后可将4.5-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2)裂解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)，时IP3和DG是促进细胞增殖的第二信使。现已证实，在ras癌基因转化的细胞中，IP3，DG和PIP2的含量均明显多于未转化的细胞。

ras激活

原癌基因的激活过程称为活化，活化后的ras基因能使鼠NIH/3T3细胞系转化为肿瘤细胞。在过去几年中，对从肿瘤DNA中分离的活化ras基因，以及体外实验中所获得的正常ras基因进行了较深入的研究，认为ras基因活化的主要方式有:(1)编码区内的突变.(2)插入激活。

突变激活

ras基因家族的激活方式以点突变为主，在实体瘤中占10～15%.较公认的ras基因突变点位于三种ras基因的第12、13、59或61位氨基酸密码子.Seeburg 等采用定点突变技术，对H-ras基因第12位密码子一甘氨酸的所有置换氨基酸的可能性进行了分析，结果表明，此位点上，除置换氨基酸为脯氨酸外，其余的置换氨基酸均具有转化潜能，但有程度差异，在肿瘤中尚未发现二个或三个碱基同时突变。

插入激活

在ras基因附近插入一个强起动子(Promoter)或增强子(enhaner)可使 ras基因表达增强。

基因扩增

正常基因的扩增或非编码外显子的缺失也能使ras基因呈高表达，但这两种方式在ras基因激活中较少见。

ras突变性

4.活化ras蛋白的生化性质ras基因的任何突变使正常的ras蛋白转变为能够使 NIH/3T3细胞转化的蛋白，从生化角度上讲，这种突变激活可分为二种:(1)突变失去内在的GTP 酶活性;(2)突变改变了对GDP和GTP的亲和力.ras蛋白功能取决于编码蛋白的基因序列和与之密切相关的结构域.突变激活的常见位点多集中在GTP、GDP结合的结构域附近。这种结构的改变导致了ras蛋白的功能异常，ras蛋白有活化和非活化两种形式，通常情况下，细胞内的ras蛋白分子处于非活化状态.此状态下的 ras蛋白特征是具有能够与GDP相结合的构象.在它们受到信号传递通道上游某一外界因子的刺激时，便使GDP变成GTP，随后ras蛋白发生构象改变，成为其活化状态。活化的ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的传递。而且这种作用发生，活化的 ras蛋白会迅速失活，转变为与GDP结合的非活化形式.此过程主要是ras蛋白自身的 GTP酶作用，它能催化GTP水解，使活化ras蛋白能立即转变成为非活化状态的ras蛋白.P21 蛋白通过与GDP和GTP结合并水解GTP完成其对正常细胞生长信号的传递和调节功能， ras基因的突变可扰乱正常状态下活化与非活化ras蛋白的这种平衡机制，使正常非活化的ras蛋白转变成活化形式，实际上，ras基因的12、13、61位密码子的活化突变常不影响P21蛋白与GDP和GTP的结合，但却降低了P21蛋白自身GTP酶活性，使其水解GTP 的速效大为降低，不断激活靶分子，从而使ras蛋白维持于活化状态，引起信号传导的持续效应，导致细胞大量增殖，而发生恶性转化。从理论上讲，使ras蛋白维持于活化状态有三种可能机制.(1)ras蛋白自身GTP酶活性降低，使GTP103水解减少;(2)GDP 与GTP间的交换增加;(3)某种机制诱导了不需与鸟嘌呤核苷酸结合的ras蛋白的活化构象.还有人推测，ras蛋白的调节机制可能与其本身所具有的一种“开放”.“关闭” 构型有关，构型处于“开放”时，能活跃地传导特定的生长信号而“关闭”时则不能传导.如关键位点C12、13或61位密码子发生点突变，则使这种构型的开关不能再回转到闭合状态，使活化的ras蛋白持续传导一种不适当的生长信号。

ras与肿瘤

自82年以来，已经在膀胱癌、乳腺症、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系统肿瘤中，均检测出了ras癌基因的异常.Pulciani等的研究结果表明，被检肿瘤DNA中所含活化ras基因仅占10～20%，似乎ras癌基因在人类肿瘤发生发展中并非起主要作用.事实上，ras癌基因参予多种肿瘤的发生发展，只不过突变率相差很大.(1)不同肿瘤类型，ras癌基因的突变率相差明显，如最高可达90%(胰腺癌)，其次是甲状腺癌(53%)和结肠癌(47%).(2)突变ras癌基因的种类与某些肿病类型密切相关，即有优势激活现象.如胰腺癌、结肠癌、肺癌等以K-ras突变为主，造血系统肿瘤多发现N-ras的突变，泌尿系肿瘤则以H-ras突变为主，资料表明，rasH和rasK 的表达不仅与膀胱癌、肾盂癌、肺癌、结肠癌、有密切的关系，而且也与胆囊癌、胰腺癌、肾母细胞癌、慢性淋巴细胞白血病，黑色素瘤形成密切相关，N-ras表达水平上升虽然主要发生在造血系统的恶性肿瘤中，如APL、AML、BL，但在神经母细胞瘤、纤维肉瘤，横纹肌肉瘤中的表达也有一定的上升，并认为是这些肿瘤形成的主要原因。因此，检测ras突变对了解肿瘤的发生发展，以及监测恶性肿瘤的治疗效果具有重大意义，对临床工作具有重要指导意义。

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