MTHFR为5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，亚甲基四氢叶酸还原酶，主要作用是在叶酸代谢通路中将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平。此外叶酸的中间代谢产物在核苷酸合成过程中也有重要的作用，通过一碳单位代谢为嘌呤环的形成提供碳原子。MTHFR基因的缺陷将导致机体多个基础生化过程的紊乱，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA以及蛋白质甲基化修饰等，并进而引发神经管缺陷、癌症、心脑血管疾病等多种病症。MTHFR基因的缺陷对孕妇人群会引起神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、妊娠期高血压疾病，自发性流产。
基因结构
MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，位于第一号染色体1p36.3位置。MTHFR全长20.374 kb，共有
外显子12个，mRNA全长7,150 bp，编码656个
氨基酸残基组成的蛋白。
生物学功能
亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-
亚甲基四氢叶酸转换成5-
甲基四氢叶酸盐，使之能为
同型半胱氨酸提供甲基形成
甲硫氨酸。该酶是人体
叶酸代谢中的一个重要的酶。
代谢通路
叶酸间接或者直接在细胞功能、分裂和分化中起到作用。由于叶酸缺陷而导致的DNA合成或者
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)合成缺陷会影响正常的
细胞周期并导致细胞的死亡。由于
真核细胞本身不能够合成叶酸，体外获得充足的叶酸在机体发育的过程中于是变得尤为重要。在动物组织内，叶酸在多个相互关联的代谢通路中起到作用，包括
胸腺嘧啶和
嘌呤的生物合成、
蛋氨酸(
甲硫氨酸)的合成、
丝氨酸和
氨基乙酸的相互转换、
组氨酸和
甲酸盐代谢
（由叶酸经一系列生化反应生成5-甲基四氢叶酸）
机体要经过四个基本的生化步骤将外源性叶酸转化成为可为人体直接使用的5-
甲基四氢叶酸盐。
(1)、在肠道吸收以及在向周边组织转运的过程中，叶酸被
二氢叶酸还原酶还原成为
二氢叶酸；
(2)、二氢叶酸继续被二氢叶酸还原酶还原成为
四氢叶酸；
(3)、四氢叶酸随后被转化为5,10-
亚甲基四氢叶酸；
(4)、5,10-亚甲基四氢叶酸最后在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氢叶酸盐(L-
甲基叶酸盐)。
（5-甲基四氢叶酸进入同型半胱氨酸代谢通路，亦称甲基传递通路）
（1）5-
甲基四氢叶酸在
甲硫氨酸合成酶及其
辅酶维生素B12的催化下提供一个甲基给
同型半胱氨酸使之转化成为甲硫氨酸，而自身转换为
四氢叶酸，甲硫氨酸则在
ATP供能的情况下转化为
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。
（2）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内生化反应的甲基储备物质，可以提供甲基用于蛋白质的
甲基化和DNA的甲基化。
（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之后，自身转化为S-
腺苷同型半胱氨酸(
SAH)，随后发生
水解生成同型半胱氨酸。
（4）同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径：一是通过再次
甲基化作用转化为甲硫氨酸；另一种命运是进入转硫基通路在
胱硫醚-β-合成酶及其辅酶
维生素B6的催化下与
丝氨酸结合通过两步反应形成
半胱氨酸和α-酮丁酸。
在
胸腺嘧啶的合成通路中，5,10-
亚甲基四氢叶酸被转运到dUMP处，在胸腺嘧啶合成酶的作用下使之转化为dTMP，而自身则氧化为
二氢叶酸(DHF)。产物dTMP经
磷酸化进一步形成
dTTP。
代谢通路障碍危害
如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路的阻塞，使血液中的
同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁产生损伤。叶酸在这个代谢循环过程中的重要性在于，如果叶酸缺乏，
N5-甲基四氢叶酸合成不足，同型半胱氨酸向
甲硫氨酸的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化：
（1）同型半胱氨酸堆积，导致
甲基化作用的减弱，这就直接影响50多种重要物质的合成；
（2）高浓度的同型半胱氨酸能损害血管的
内皮细胞，成为重要的
心脑血管致病因素；
（3）高浓度的同型半胱氨酸作用于敏感的胚胎神经细胞，可造成
无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害；
（4）同型半胱氨酸溶解性小，易于在
泌尿系统形成结石。因此，叶酸缺乏这个营养问题由此而引起广泛的关注。
相关SNP位点
（1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131；
（3）MTRR A66G rs1801394；
（1）妇幼保健类：神经管缺陷、
先天性心脏病、
唇腭裂、
妊娠期高血压疾病，
自发性流产；（2）肿瘤类：肺癌、胃癌、
大肠癌等；（3）高血压、冠心病、
脑梗塞、
脑溢血；（4）精神类疾病
国外人群研究
（1）1996年，Ou等人[1]研究了美国41例患
神经管缺陷胎儿中取出的纤维原
细胞培养物，并将这些培养物的基因型和109份普通人群样本进行了比较。他们证实了MTHFR的677T
纯合子与神经管缺陷的发病风险高度相关，可以使发病风险增加7.2倍(P=0.001)。他们认为此基因多态现象对NTD的影响可一定程度上说明为什么补充叶酸可以防止神经管缺陷的发生。
（2）Christensen等人[2]在1999年将MTHFR的677位点界定为分子生物学水平上发现的第一个与神经管缺陷有关的遗传危险因子。他们对56例患有脊柱裂的病人、62例病人的母亲、97例无神经管缺陷的儿童以及90例正常儿童的母亲进行了MTHFR基因型及叶酸水平测试，观察两者对神经管缺陷的影响。在20%的患者以及18%的患者母亲中，他们发现了MTHFR 677位点突变
纯合子，而正常儿童及其母亲的频率都为11%，显示了突变型等位基因将提高神经管缺陷的发病风险。当儿童和母亲都带有该等位基因时，风险程度进一步提高。红细胞中叶酸水平在病例组以及病例的母亲组都有下降。带有MTHFR突变纯合子且红细胞叶酸水平下降的个体罹患神经管缺陷的OR值为13.43，而患有神经管缺陷的子女的OR为3.28。
中国人群研究
（1）郭晓霞等人[3]选取北京
房山地区20例生育
神经管畸形患儿(NTDs)的妇女及北京房山地区和上海
南市区149例正常出生儿母亲进行
病例对照研究MTHFR基因677 C/T
多态性分布，发现病例组三种
基因型频率：CC，5%；CT，50%；TT，45%；对照组三种基因型频率：CC，31.6%；CT，50.3%；TT，18.1%。病例组TT基因型频率显著高于对照组(P小于0.05)，这提示母亲MTHFR
基因突变与生育NTDs患儿有相关性。
（2）李克深等人[4]在哈尔滨以及大庆地区收集了27位生过NTD患儿的母亲和24位生过正常孩子的母亲，以及57例患过先兆子痫的妇女和120名正常对照妇女进行了MTHFR等位基因检测。结果发现正常对照母亲携带677TT纯合子的频率为0.13，而生育过NTD患儿的母亲携带677TT纯合子的频率为0.33；患过先兆子痫的妇女组TT纯合子频率为0.31，未患过该病的对照组妇女携带TT纯合子的频率为0.15。因此认为MTHFR基因C677T位点与NTD以及先兆子痫的发生都有关系。
（3）郑冬梅等人[5]研究中国东北地区汉族人群中神经管缺陷家庭中的MTHFR基因677C→T
多态的分布，选取了29个正常家庭58名父母及28个NTD家庭55名父母，进行MTHFR677C→T多态情况的检测。结果发现：①正常组中
等位基因频率为T：0.491；NTD组中等位基因频率为T：0.636。②正常组中TT
基因型占19%，NTD组中TT基因型占36.4%，统计结果χ2=3146，P小于0.01，即TT基因型在正常组和NTD组间有一定的
显著性差异。认为MTHFR677C→T
多态很可能是NTD的一个危险因素。
（4）朱慧萍等人[6]在河北、江苏和浙江等省采集了18个NTD核心家系，进行以父母为对照的
病例对照研究，计算TDT和HHRR标点；另外对31例NTD死亡的胎儿和62例正常成年人进行的成组病例对照研究，计算MTHFR纯合突变对NTD的
比值比。结果证明677T为NTD的重要危险因子。
参考资料
[1]. Ou, C.Y., et al., 5,10 Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects. Am J Med Genet, 1996. 63(4): p. 610-4.
[2]. Christensen, B., et al., Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects. Am J Med Genet, 1999.
[3]. 郭晓霞等, 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶
多态性和
神经管畸形的
病例对照研究. 疾病控制杂志, 2000. 4(03): p. 217-9.
[4]. 李克深等, MTHFR基因C677T
多态与
神经管缺陷及
先兆子痫关系的研究. 中华医学遗传学杂志, 2000. 17(02): p. 76-8.
[5]. 郑冬梅等, MTHFR基因多态与神经管缺陷的关系. 哈尔滨医科大学学报, 2001. 35(02): p. 113-5.
[6]. 朱慧萍，李竹, 中国人MTHFR
基因多态性与神经管畸形遗传
易感性. 遗传, 2000. 22(04): p. 236-8.