伊曲康唑

三唑类高效广谱抗真菌药

伊曲康唑（Itraconazole），是一种有机化合物，化学式为C35H38Cl2N8O4，为三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制麦角甾醇合成。伊曲康唑对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效。

作用类别

三唑类衍生物全身用抗真菌药。

适应症

(1)胶囊剂适用于治疗肺部及肺外芽生菌病；组织胞浆茵病，包括慢性空洞型肺部和非脑膜组织胞浆菌病；以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的肺部或肺外曲霉病。本品还适用于皮肤真菌所致的足趾或(和)手指甲癣。

(2)口服液适用于中性粒细胞缺乏伴发热患者经广谱抗生素治疗无效高度怀疑真菌感染的经验治疗，应先用注射液滴注后继以口服液治疗；口咽部和食管念珠菌病的治疗。

(3)静脉注射液适用于中性粒细胞缺乏伴发热患者经广谱抗生素治疗无效高度怀疑真菌感染的经验治疗；肺部及肺外芽生菌病；组织胞浆菌病，包括慢性空洞性肺部和非脑膜组织胞浆菌病；以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的肺部或肺外曲霉病。

禁忌

对本品中任一成分过敏者禁用。有其他吡咯类过敏史者慎用。

性状

本品为白色或类白色粉末，无臭。

本品在二氯甲烷中易溶，在四氢呋喃中略溶，在水、甲醇或乙醇中几乎不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为165~169°C。

药剂规格

伊曲康唑分散片：0.1g。

伊曲康唑胶囊：0.1g。

伊曲康唑颗粒：0.1g。

盐酸伊曲康唑胶囊：0.11g。

伊曲康唑口服液：150ml，1.5g。

伊曲康唑注射液：25ml，0.25g。

用法用量

(1)胶囊剂，治疗芽生菌病、组织胞浆菌病和曲霉病，成人常用剂量为每日200400rag，剂量超过200rag时宜分2次给药。治疗足趾甲癣，予以200mg，一日1次，连用12周；手指甲癣，每次200rag，每日2次，连服7天为一疗程，停药21天后再予以第2个疗程。

(2)口服液，治疗口咽部念珠菌病，予以口服液每13 200mg(20m1)，连用1～2周。治疗食管念珠菌病，予以口服液每日]00rag(10m1)，连用2周。中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗，先用静脉制剂200mg，一日2次×2日；继以200rag，一日1次×14日；而后改为口服液200rag，一日2次，至中性粒细胞计数恢复。

(3)静脉注射液，成人常用剂量为第1、2日，每日2次，每次200rag；从第3日起，每日1次，每次200mg。每次静脉滴注时间至少1小时。静脉滴注疗程为14日，以后继以口服液每次200rag，每日2次。治疗芽生菌病、组织胞浆菌病和曲霉病，伊曲康唑静脉滴注继以口服液序贯疗法的总疗程为3个月或用药至真菌感染的临床症状、体征消失及实验室检查恢复正常。

不良反应

本品偶可致严重肝毒性，表现为肝功能衰竭和死亡，其中某些病例用本品前并无肝病，也无严重的原发疾病。因此在使用本品时应监测肝功能。

本品胶囊治疗系统性真菌感染临床试验资料中，因不良事件中止治疗者占10．5％。不良事件发生率>1％者有恶心(11 oA)、呕吐(5％)、腹泻(3％)、皮疹(9％)、瘙痒(3％)、头痛(4％)、头晕(2％、水肿(4％)、疲劳(3％)、发热(3％)、高血压(3％)、肝功能异常(3％)、低钾血症(2％)等。用于治疗甲癣时常见不良事件>1％者有头痛、上呼吸道感染、腹泻和胃纳减退等胃肠道功能紊乱、皮疹等。因不良事件中止治疗者主要为肝酶升高、胃肠道功能紊乱、皮疹等。上市后不良事件监测资料显示常见者为胃纳减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道功能紊乱，其他较少见者尚有四肢水肿、充血性心力衰竭、肺水肿、皮疹、渗出性多形性红斑、过敏性休克等过敏反应、周围神经病变、肝酶升高、肝衰竭、低钾血症、中性粒细胞缺乏症等。

本品口服液治疗口咽部或食管念珠菌病临床试验中发生的不良事件主要有恶心(11％)、腹泻(11％)、呕吐(7％)、发热(7％)、腹痛(6％)、皮疹(4％)、头痛(4％)，其他尚有便秘、疲劳、出汗增多、头晕、抑郁、皮肤瘙痒等，发生率为1％～2％。

本品注射液临床试验及药动学研究中，发生与药物有关的不良事件有恶心(8％)、腹泻(6％)、呕吐(4％)、低钾血症(5％)、胆红素血症(4％)、出汗增多(3％)、皮疹(3％)、腹痛、肝功能异常、肾功能异常、头痛、头晕、静脉反应等发生率为1％～2％。

相互作用

(1)与本品合用后可能引起Q_T间期延长或导致严重心律紊乱(如尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速、心脏停搏)以及猝死等严重心血管事件的药物有：特非那定、阿司咪唑、匹莫齐特、奎尼丁、西沙比利、左醋美沙多等。

(2)与胺碘酮、溴苄胺、吡二丙胺、伊布利特、卤泛群或索他洛尔合用，Q-T间期延长的作用相加，Q_T问期延长、尖端扭转型室性心动过速、心脏停搏等心脏毒性反应的发生风险增加。

(3)本品干扰CYP3A4的代谢，可使下列药物的血药浓度增加：芬太尼、氟替卡松、伊沙匹隆、沙美特罗、华法林、茚地那韦、里托那韦、依曲韦林、长春花生物碱类、咪达唑仑、三唑仑、地西泮、二氢吡啶类钙通道阻滞药、克拉霉素、红霉素、依维莫司、西罗莫司、他克莫司、甲泼尼松、地高辛、文拉法辛、瑞格列奈、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼罗替尼等。

(4)苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、异烟肼、利福平、利福布汀、利福喷丁、依发韦仑、奈韦拉平、葡萄柚汁等肝药酶诱导药，可降低本品血药浓度。抗酸药、质子泵抑制药、H：受体拮抗药等可减少吸收，降低本品血药浓度。

(5)可以增加本品血药浓度的药物有：大环内酷类抗生素、HIV蛋白酶抑制药等。

(6)与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制药合用，产生肌病或横纹肌溶解的风险增大。

(7)与环孢素同用，CYP3A4调节的环孢素的代谢被抑制，环孢素的血药浓度增高，发生肾功能障碍、胆汁淤积、感觉异常等毒性反应的风险增加。

(8)伊曲康唑等吡咯类抗真菌药先于多烯类抗生素(如两性霉素B)应用时，可抑制后者的活性，但其临床意义尚不清楚。

注意事项

(1)对于有充血性心力衰竭危险因素的患者，包括缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能衰竭和其他水肿性疾病患者，应权衡利弊谨慎使用伊曲康唑，并在使用中严密观察充血性心力衰竭的症状和体征，一旦出现充血性心力衰竭，立即停止本品的治疗。

(2)使用本品时偶有患者出现严重的肝毒性，包括肝衰竭和死亡，某些患者治疗前并无肝病史，也无严重原发疾病，因此疗程中应监测肝功能。用药过程中如持续有肝病的症状和体征出现，需立即停药并进行肝功能检查。原有肝酶升高者、活动性肝病者，或接受过其他肝毒性药物者不宜应用本品，除非使用本品后患者的利大于弊。如应用本品，需严密监测肝功能变化，一旦患者出现肝功能不全的症状和体征，应立即停药，并予相应处理。

(3)吡咯类抗真菌药物之间交叉过敏反应尚无资料，但本品用于对其他吡咯类抗真菌药有过敏史者时需谨慎。

(4)如本品治疗过程中出现周围神经病变，且与伊曲康唑胶囊有关时，需停药。

(5)有报道在本品治疗过程中患者出现一过性或持续性的失聪，尤其是老年患者。一旦出现应停用。

(6)本品的胶囊及口服液不可互换使用，因为其吸收程度不同，胶囊的口服吸收较口服水溶液差，仅后者治疗食管念珠菌病有效。

(7)胃酸降低时可影响本品的吸收，因此接受抗酸药者，应在服用本品后至少2小时方可服用抗酸药物。

(8)应用本品胶囊时，宜与食物同服，以增加吸收，但应用本品口服溶液时则宜空腹服用。

(9)本品主要自肝脏代谢，肝硬化患者消除半衰期延长，需调整剂量。

(10)哺乳期妇女应用本品时应停止授乳。

(11)不推荐本品在儿童患者中应用。

(12)在年龄>65岁患者中应用本品注射剂的临床资料少，因此老年人应慎用本品。

(13)肺囊性纤维化患者如服用本品口服液治疗效果不佳，应改换其他治疗。

(14)本品的静脉注射液中含赋形剂羟丙基一B一环糊精，静脉注射后，80％～90％的羟丙基一p环糊精自肾清除。因此肌酐清除率<30mg／min的患者不可使用本品注射液。

(15)妊娠妇女口服和注射给药属美国FDA妊娠风险C级。

化合物简介

基本信息

化学式：C35H38Cl2N8O4

分子量：705.633

CAS号：84625-61-6

理化性质

密度：1.4g/cm3

熔点：166°C

沸点：850°C

闪点：467.9°C

折射率：1.678

外观：灰白色结晶性粉末

溶解性：几乎不溶于水和稀酸溶液

结构数据

摩尔折射率：189.33

摩尔体积（cm3/mol）：502.0

等张比容（90.2K）：1372.7

表面张力（dyne/cm）：55.9

极化率（10-24cm3）：75.05

鉴别

1、取本品与伊曲康哩对照品各适量，分别加甲醇-四氢呋喃（4:1）溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液。照有关物质项下的方法测定，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

3、取本品约30mg，置坩埚中，加无水碳酸钠0.3g，加热10分钟，放冷，取残渣，加稀硝酸5mL，摇匀，滤过，取续滤液1mL，加水1mL，摇匀，溶液显氯化物鉴别1的反应（通则0301）。

检查

旋光度

取本品，精密称定，加二氯甲烷溶解并定量稀释制成每1mL中含0.1g的溶液，依法测定（通则0621），旋光度为-0.10°至+0.10°。

二氯甲烷溶液的澄清度与颜色

取本品1.0g，加二氯甲烷10mL使溶解，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓，如显色，与橙黄色或棕红色4号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测。

溶剂：甲醇-四氢呋喃（4:1）。

供试品溶液：取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含2mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取伊曲康唑对照品约20mg，加甲酸1mL使溶解，置60°C水浴中加热3小时，加溶剂稀释至10mL，摇匀，在室温下放置24小时。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1mL中约含1µg的溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02mol/L硫酸氢四丁基铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱，流速为每分钟1.5mL，检测波长为225nm，进样体积10µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，伊曲康唑峰的保留时间约为23分钟，伊曲康唑峰与相对保留时间约为0.97与1.05处杂质峰间的分离度均应符合要求（相对保留时间约为0.97与1.05的杂质按面积归一化法计算，色谱峰含量分别约为0.1%与0.4%）。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（1.25%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

残留溶剂

甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇与乙酸乙酯

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

内标溶液：取正丙醇适量，用N,N-二甲基甲酰胺稀释制成每1mL中约含20µg的溶液。

供试品溶液：取本品约0.1g，精密称定，精密加内标溶液5mL，充分振摇使溶解。

对照品溶液：取甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇和乙酸乙酯各适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1mL中含甲醇60µg、乙醇100µg、二氯甲烷12µg、正丁醇100µg和乙酸乙酯100µg的溶液。

色谱条件：以6%氰基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相近），起始温度为50℃，维持5分钟，以每分钟10℃速率升温至150℃，维持10分钟，进样体2µL。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各色谱峰之间的分离度均应符合要求。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算，甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇和乙酸乙酯的残留量均应符合规定。

甲苯与N,N-二甲基甲酰胺

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

内标溶液：取乙酸丁酯80mg，置1000mL量瓶中，加二氯甲烷稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液：取本品约0.5g，精密称定，精密加内标溶液5mL，充分振摇使溶解。

对照品溶液：精密称取甲苯89mg、N,N-二甲基甲酰胺88mg，置同一100mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相近），柱温为90℃，进样体积2µL。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各色谱峰之间的分离度均应符合要求，

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算，甲苯与N,N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。

2-甲氧基乙醇

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

供试品溶液：取本品约1g，精密称定，精密加二氯甲烷5mL，充分振摇使溶解。

对照品溶液：取2-甲氧基乙醇适量，精密称定，用二氯甲烷定量稀释制成每1mL中含10µg的溶液。

色谱条件：以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇（或极性相近）为固定液，柱温为60℃，进样体积2µL。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，2-甲氧基乙醇的残留量应符合规定。

三氯甲烷

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

供试品溶液：取本品约0.1g，精密称定，精密加N,N-二甲基甲酰胺5mL，充分振摇使溶解。

对照品溶液：取三氯甲烷适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中含1.2µg的溶液。

色谱条件：以6%氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相近），起始温度为50℃，维待5分钟，以每分钟10℃的速率升温至150°C，维持10分钟，检测器为电子捕获检测器（ECD），进样体积1µL。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，三氯甲烷的残留量应符合规定。

干燥失重

取本品，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

取本品约0.3g，精密称定，加丁酮-冰醋酸（7:1）70mL使溶解，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，将第二个突跃点作为滴定终点。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于35.28mg的C35H38Cl2N8O4。

贮藏

密封，在阴凉、干燥处保存。

安全信息

安全术语

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉尘。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴适当的防护服。

风险术语

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

药理及应用

系多烯类抗生素，通过选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，损伤膜的通透性致细胞内重要物质外漏而起抑制和杀灭真菌作用。为广谱抗真菌药。因细菌的细胞膜不含固醇类物质，本品对细菌无效。适用于全身深部真菌感染的治疗。

本品系通过干扰细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要成分麦角固醇的合成，从而损伤真菌细胞膜和改变其通透性，致细胞内重要物质外漏而使真菌死亡。

本品体外对皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、烟曲霉、黄曲霉、白念珠菌和新型隐球菌均具抗菌活性。对申克孢子丝菌、毛发癣菌属、克柔念珠菌和其他非白念珠茵的抗菌活性差异较大。本品对实验动物中皮炎芽生菌、杜氏组织胞浆菌、烟曲霉、粗球孢子菌、新型隐球菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌和毛发癣菌的感染具有抑制作用。本品代谢物羟基伊曲康唑具一定抗真菌活性，但其对组织胞浆菌和皮炎芽生菌的作用缺乏资料。