光遗传学

结合遗传工程与光来操作细胞活性的学科

光遗传学（optogenetics），是研究人员使用一种新的光控方法选择并打开了某种生物的一类细胞。这也帮助科学家解答一个长期存在的难题，即关于脊髓中某类神经元的特殊功能的研究。光遗传学——结合遗传工程与光来操作个别神经细胞的活性，发现脑部如何产生γ波（gamma oscillations），并为它们在调控脑部功能中的角色提供新证据，这将有助于发展一系列脑相关失调的新疗法。

概念提出

2006 年，卡尔·迪赛罗斯（Karl Deisseroth）首次提出光遗传学（Optogenetics），并与26岁的爱德华·博伊登（Edward Boyden）一起，开创光遗传学时代。

潘卓华可能是光遗传学第一人的科学家。

发展历程

2016年9月，美国健康医疗专业媒体《STAT》在独家新闻中披露:“大家可能忽略了一个事实，潘卓华有可能才是‘光遗传学’技术的第一发明人。”潘卓华上世纪80年代到美国攻读博士学位，是美国韦恩州立大学的教授。据《STAT》报道，早在2000年后的那几年，潘卓华想象出能有一个对光敏感的蛋白植入失明患者体内———通过使其它细胞对光敏感来弥补视杆细胞和视锥细胞的死亡，从而让患者恢复光明。

2004年2月，潘卓华成功将光敏感通道蛋白添加到视网膜神经元中，通过光照改变细胞活性。同时，潘卓华递交了一份科学基金申请，美国国立卫生研究院(NIH)给予他30万美元的实验资助，并称赞他的研究是“相当超前和高度创新，探索近乎未知”。但潘卓华并不知道的是，当时他是在争分夺秒地与美国和世界各地同类项目研究小组在竞争。

据《STAT》报道，2004年8月，麻省理工学院的爱德华·博伊登（Edward Boyden）教授也开展了与潘卓华相类似的实验，获得了成功，但比潘卓华实验的成功晚了近6个月。

2016年，RetroSense Therapeutics公司从美国韦恩州立大学获得了潘卓华教授及其研究团队的专利。并将“光遗传学”这一革命性的技术应用于医学临床，向前推进了里程碑的一步。2016年2月底，一名因视网膜色素变性而丧失视力的美国女子接受了“光遗传学”的临床治疗试验，她因此成为“光遗传学”治疗的全球第一人。

开创人物

潘卓华，美国韦恩州立大学教授，被誉为“光遗传学创始人”。

Gero Miesenböck（格罗·米森伯克），英国牛津大学科学家，被视为光遗传学的开创者之一。

张锋，与卡尔·迪赛罗斯合作促成一全新的领域——光遗传技术。

荣获2020年度邵逸夫奖的德国柏林洪堡大学的彼得·黑格曼(Peter Hegemann)、德国维尔茨堡大学的格奥尔格·内格尔(Georg Nagel)和格罗·米森伯克。

2021年获得拉斯克奖基础医学奖的三位学者Peter Hegemann（彼得·黑格曼）、Karl Deisseroth（卡尔·迪赛罗斯）以及Dieter Oesterhelt（迪特·厄斯特黑尔特）。

科学研究

对小白鼠大脑

斯坦福大学的研究人员使用光来影响小白鼠的大脑，让一只患有帕金森症的小白鼠重新站立起来，甚至是重新走路。他们把这项技术称之为Optogenetics(optical stimulation plus genetic engineering 光刺激基因工程/光遗传学)。

这个技术的关键是：科学家们必须事前向小白鼠体内注射一种植物基因，这种基因能够对不同颜色光的刺激作出敏感的反应，还能通过自生特性感染类似的细胞。

斑马鱼幼虫细胞中靶向插入光敏开关

研究人员在清醒的斑马鱼幼虫的这些细胞中靶向插入光敏开关，结果发现这些细胞产生了突发的游泳行为—幼虫典型的周期性摆尾。这项发现可能为人类相关的研究提供一种启发，因为哺乳动物也有类似的细胞。此外，这项研究也凸现了新技术的亮点，使用光控开关-光栅离子通道并结合基因靶向定位可以轻松研究某一类型的细胞。

对人的大脑

研究表明在罹患与其他精神病学与神经病学疾病的患者，光遗传学新工具给予科学家很大的机会来探索这些信号通路的功能。γ振荡反映出大型互连神经元网路的同步活动，以范围在每秒 20 - 80 周期的频率发射。这些振荡被认为由一种特殊的抑制细胞（inhibitory cells）称为快闪中间神经元（fast-spiking interneurons）所控制，但是，这一设想并未得到具体的证实。

为了测定哪些神经元负责驱动这种振荡，研究人员利用一种被称为 channelrhodopsin-2（ChR2，第二型离子通道视紫质）的蛋白，这种蛋白能使神经元对光敏感。通过结合遗传学技术，研究人员在不同类型的神经元中表达了ChR2，通过激光与遍及脑部的光纤，精确调控它们的活性。

通过更进一步的实验，研究人员还发现根据刺激发生在振荡周期的哪个阶段，脑部对于触觉刺激的反应会更大或更小。从而支持了前文的构想：这些同步振荡对于控制我们如何感知刺激很重要。

前景预测

使用这些光遗传学（optogenetic）工具，能够，并直接演示神经元激活表现出的行为结果。该光遗传学方法使得研究人员能够获得关于脊髓回路的一些重要信息。

技术应用

光遗传学研究使用的新技术可以推广到所有类型的神经细胞，比如大脑的嗅觉，视觉，触觉，听觉细胞等。光遗传学开辟了一个新的让人激动的研究领域，可以挑选出一种类型的细胞然后发现其功能。

光遗传技术--21世纪神经科学领域最引人注目的革新！

光遗传学（optogenetics）是正在迅速发展的一项整合了光学、软件控制、基因操作技术、电生理等多学科交叉的生物工程技术。其主要原理是首先采用基因操作技术将光感基因（如ChR2，eBR，NaHR3.0，Arch或OptoXR等）转入到神经系统中特定类型的细胞中进行特殊离子通道或GPCR的表达。光感离子通道在不同波长的光照刺激下会分别对阳离子或者阴离子的通过产生选择性，从而造成细胞膜两边的膜电位发生变化，达到对细胞选择性地兴奋或者抑制的目的。

光遗传技术具有独特的高时空分辨率和细胞类型特异性两大特点，克服了传统手段控制细胞或有机体活动的许多缺点，能对神经元进行非侵入式的精准定位刺激操作而彻底改变了神经科学领域的研究状况，为神经科学提供了革命性的研究手段。光遗传技术在将来还有可能发展出一系列中枢神经系统疾病的新疗法。

光遗传学技术的应用在2010年后得到飞速的发展，应用研究领域涵盖多个经典实验动物种系（果蝇、线虫、小鼠、大鼠、绒猴以及食蟹猴等），并涉及神经科学研究的多个方面，包括神经环路基础研究、学习记忆研究、成瘾性研究、运动障碍、睡眠障碍、帕金森症模型、抑郁症和焦虑症动物模型等应用。

研究进展

最近，来自哥伦比亚大学的研究者们在《Hippocampus》杂志上发表文章称通过光遗传学的手段能够恢复患阿兹海默症小鼠的记忆。这一发现也许能够改变我们对于这一疾病的理解。

首先，作者通过给小鼠进行光遗传学改造，使其在储存记忆的时候发射黄色的荧光，而在重新获取记忆的时候发射红色的荧光。之后，作者给予接受了遗传改造的野生型小鼠与阿兹海默症小鼠以柠檬气味的刺激，之后再施加电刺激，从而使这两项记忆形成关联。一周之后，作者再次给这些小鼠柠檬气味的刺激。结果显示，野生型小鼠能够同时出现黄色与红色的荧光，而且出现了恐惧的表现，这说明其在形成记忆的同时也发生了记忆的重新获取（recall）。然而，阿兹海默症小鼠大脑发光的区域则明显不同，说明它们的大脑在记忆重新获取的过程中发生了紊乱。

之后，研究者们利用一束蓝光刺激小鼠的大脑，从而能够再次激活小鼠对柠檬气味以及电刺激的记忆，从而小鼠在再次闻到上述气味的时候出现了颤栗的表现。

这一结果或许能够为阿兹海默症的研究与治疗开拓新的视野，也能够为饱受疾病折磨的患者提供新的希望。

来自澳大利亚Edith Cowan大学的Ralph Martins认为该研究具有开发成为新型恢复阿兹海默症患者记忆的疗法的潜力。然而，关键问题在于小鼠模型研究得出的结论能够成功适用于临床。特别地，人类相比小鼠在患病过程中会丢失很多的神经元，因此难以准确地靶向与某一类记忆有关的受损神经。

2022年5月，中国医药卫生行业最具权威科技奖项之一，中华医学科技奖（2021）获奖项目公布，由武汉大学人民医院（湖北省人民医院）心血管医院江洪教授牵头完成的“自主神经调控防治恶性心律失常的策略创新与临床转化”项目，斩获医学科学技术奖，系心律失常领域唯一获奖。全球首次用光遗传学技术给心源性猝死“炸弹引线”装上“冷静开关”。

学科评价

随着光遗传学在神经科学领域的广泛应用和重要性的日趋凸显，不久的将来有望成为诺贝尔奖青睐对象。

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