利什曼原虫

锥虫科利什曼属原虫通称

利什曼原虫，泛指锥虫科利什曼属（Leishmania）的原虫，是一种会引起利什曼病的寄生虫，在旧大陆的传播过程中是利用一种白蛉属的白蛉为媒介，在新大陆的传播媒介则为沙蝇属（Lutzomyia）的沙蝇。

物种学史

发现史

在白垩纪早期的沙蝇（sand flies）化石中发现了一种古老的利什曼原虫属寄生虫——古利什曼原虫属（Paleoleishmania）。在公元前7世纪的东方文献中，首次书面提及皮肤利什曼病的明显症状出现在古热带地区（据称是从公元前1500年至公元前2000年的几百年前的来源转录而来的）。由于利什曼病作为一种症状各异的神秘疾病在整个古代广泛而持续地流行，因此人们给它起了各种各样的名字，从“白麻疯病”（white leprosy）到“黑热病”（black fever），其中一些名字暗示了与负面文化信仰或神话的联系，这些信仰或神话直至21世纪仍助长了利什曼病的社会污名化。

在印度，皮肤和内脏利什曼病都是由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）引起的。印度皮肤利什曼病的最早记录来自19世纪初的英国医务人员，这种疾病当时被称为“东方疮”（oriental sore）或“德里疖”（Delhi boil）；而内脏形式则被称为“伯德万热”（Burdwan fever）或“达姆达姆热”（Dumdum fever）

1901年，英国医生威廉·利什曼（William Boog-Leishman）和查尔斯·多诺万（Charles Donovan）首次同时在病患体内发现了该疾病的致病寄生虫，他们独立地观察了生活在受感染人体器官细胞内的微观单细胞寄生虫（后称为利什曼-多诺万体（Leishman-Donovan bodies）），黑热病诊断自此具备科学依据。寄生属后来被归类为锥虫类原生动物，系统发育名称为杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）。此后，有几个物种被分为两个主要亚属，如维氏利什曼原虫（Leishmania Viannia，通常位于新热带地区）。

近代中国传播

1904年，一名曾参加八国联军侵华战争的德国士兵被确诊为黑热病，这是中国首个确诊病例，相关防治工作即由此发端。但是，清末至北洋政府时期，由于卫生制度不健全，医疗水平较低，政府重视不够，防治工作由具有一定基础的教会医院主导。黑热病病原体虽被发现，多地教会医院也已开始诊疗，但因社会各界并未充分重视，所以发现的病例不多，到1911年，全国见诸报道者仅8例。事实上由于数据来自各地教会医院收治的病患统计，缺乏全面的流行病学调查，所以这一数据无法反映黑热病流行的实际情况。

黑热病的蔓延与调查：

1930年代黑热病迅速蔓延，南京国民政府和地方政府相继设立防治机构，采取病患救治、实地调研、病理研究与科学宣传等举措，主导了防治工作。与此同时，在政府的大力倡导和鼓励下，社会各界纷纷捐资助药、组织协调，积极参与其中。在苏鲁豫皖黑热病防治过程中，西方与中国、政府与社会等不同主体更迭参与，一定程度上可以视为近代中国卫生防疫现代化的缩影。

下级分类

利什曼属（Leishmania）下分4个亚属：

形态特征

利什曼原虫属是单细胞真核生物，具有明确的细胞核和其他细胞器，包括动基体（kinetoplasts）和鞭毛（flagella）。根据其生命周期的阶段，它们存在两种结构变体：

前鞭毛体

前鞭毛体（promastigote=鞭毛体mastigote=细滴型leptomonad）寄生于白蛉（sandfly）消化道内。成熟的虫体呈梭形，大小为（14.3~20）μm ×（1.5~1.8）μm，细胞核位于虫体中部，动基体（kinetoplast）在前部。瑞特染液染色后，细胞质呈淡蓝色，细胞核和动基体呈红色。基体（basal body）在动基体之前，由此发出一根鞭毛（flagella）游离于虫体外，为虫体运动器管。前鞭毛体运动活泼，在培养基内常以虫体前端聚集成团，排列成菊花状。前鞭毛体的形态和发育程度有关，可见到粗短形前鞭毛体和梭形前鞭毛体。

无鞭毛体

无鞭毛体（amastigote=利杜体leishman-Donovan=利什曼型Leishmanial），虫体卵圆形，大小为（2.9~5.7）μm ×（1.8~4.0）μm，寄生于人和其他哺乳动物的巨噬细胞内。瑞特染液染色后，细胞质呈淡蓝色，内有一个较大的圆形核，呈红色或淡紫色。动基体位于核旁，着色较深，细小杆状。在高倍镜下有时可见虫体从前端颗粒状的基体发出一条根丝体（thizoplast）。基体靠近动基体，在普通光镜下不易区分。

生活史

在白蛉体内发育

感染白蛉

当雌性白蛉（传播媒介）叮咬感染利什曼病的宿主（如人类或哺乳动物）时，会摄入宿主体内含无鞭毛体（amastigote）的巨噬细胞。

消化道内转化

在白蛉中肠（midgut）的碱性环境中，经24小时，无鞭毛体发育为早期前鞭毛体，此时虫体呈卵圆形，部分虫体的鞭毛伸出体外。发育为短粗前鞭毛体或梭形前鞭毛体，鞭毛由短变长。至第3~4天出现大量成熟前鞭毛体。前鞭毛体活动明显加强，并以纵二分裂法繁殖。无鞭毛体逐渐转化为具有鞭毛的前鞭毛体的过程需要白蛉消化道的特定条件（如pH变化、温度等）。

迁移与增殖

前鞭毛体通过鞭毛运动，从中肠逐渐迁移至白蛉的前胃（中肠前端）和食管，并在此大量增殖。1周后具感染力的前鞭毛体大量聚集在口腔及喙。

部分前鞭毛体会进一步分化为更具感染性的后循环前鞭毛体（metacyclic promastigote），这是感染脊椎动物的成熟阶段。

传播准备

发育成熟的后循环前鞭毛体最终聚集在白蛉的口器（喙部）。当白蛉再次叮咬新宿主时，这些前鞭毛体随唾液注入宿主体内。

在人体内发育

进入人体或哺乳动物体内的前鞭毛体部分被多形核白细胞吞噬消灭，其余则进入巨噬细胞。前鞭毛体进入巨噬细胞后逐渐变圆，失去其鞭毛的体外部分，转化为无鞭毛体。此时巨噬细胞内形成纳虫空泡，虫体在纳虫空泡内不但可以存活，而且还能进行分裂繁殖，最终导致巨噬细胞破裂。游离的无鞭毛体又可被其他巨噬细胞吞噬，重复上述增殖过程。

分布范围

利什曼病分布于今球80多个国家和地区，估计患病人数在1500万以上，死于本病的人数为4.2万人。HIV感染者中的利什曼病急剧增加。皮肤利什曼病主要分布于非洲、拉丁美洲、西南亚、地中海盆地等地区，传播媒介为白蛉属和罗蛉属蛉种。保虫宿主除犬、猫外，还有猴、牛、棕熊及某些啮齿动物。在中国皮肤利什曼病最早发现于20世纪80年代，在新疆和台湾有病例报道，患者以青壮年为多，传播媒介是硕大白蛉吴氏亚种，防治工作尚待开展。黏膜皮肤利什曼病分布于中、南美洲，非洲的埃塞俄比亚和苏丹也有病例报告，传播媒介为罗蛉，保虫宿主为犬、猫、熊及啮齿动物。内脏利什曼病主要流行于亚洲的印度、中国、孟加拉和尼泊尔，东非、北非、欧洲的地中海沿岸国家和地区，中、南美洲的部分国家也有此病流行，传播媒介为白蛉，保虫宿主主要为犬。

引起疾病

致病

致病机制无鞭毛体在巨噬细胞内繁殖，使巨噬细胞大量破坏和增生，巨噬细胞增生主要见于脾、肝、淋巴结、骨髓等器官。浆细胞也大量增生。细胞增生是脾大、肝大、淋巴结肿大的根本原因，其中脾大最为常见，也是黑热病最主要的体征，出现率在95%以上。后期则因网状纤维组织增生而变硬。

贫血是黑热病另一重要症状，血液中红细胞、白细胞及血小板都减少，即全血象减少，这是由于脾功能亢进，血细胞在脾内遭到大量破坏所致。此外，免疫溶血也是产生贫血的重要原因。有实验表明，患者的红细胞表面附有利什曼原虫抗原，此外，杜氏利什曼原虫的代谢产物中有1~2种抗原与人红细胞抗原相同，因而机体产生的抗利什曼原虫抗体有可能直接与红细胞膜结合，在补体参与下破坏红细胞造成贫血。

患者血浆内白蛋白明显减少，球蛋白增加，由于肝脏受损，白蛋白合成减少，经尿排出的白蛋白增加，尿蛋白及血尿的出现可能与患者发生肾小球淀粉样变性及肾小球内有免疫复合物的沉积有关。再加上浆细胞大量增生使球蛋白量增加，最终导致白蛋白与球蛋白的比例倒置。

临床表现

（1）内脏利什曼病本病潜伏期一般为4~7个月，最长可达11个月。典型临床表现为长期不规则发热，多缓慢起病，呈双峰热，病程较长，可达数月，全身中毒症状不明显。脾大、肝大及淋巴结肿大，尤以脾大明显，起病后半个月即可触及、质软，以后逐渐增大，可达脐部甚至盆腔。贫血及营养不良在病程晚期可出现，有精神萎靡、心悸、气短、面色苍白及水肿，晚期患者面颊可出现皮肤色素沉着。由于全血细胞减少、免疫功能受损，患者易并发各种感染性疾病，肺炎和急性粒细胞缺乏症是常见的并发症，是导致黑热病患者死亡的主要原因，患者可因血小板减少而有鼻出血、牙龈出血及皮肤出血点等症状。

长期不规则发热，脾大、肝大及淋巴结肿大，全血细胞减少性贫血是内脏利什曼病的三大症状，若治疗不及时，患者多在发病l~2年死亡。

（2）皮肤型黑热病部分黑热病患者在治疗过程中或在内脏病变治愈多年之后，发生皮肤病变。皮肤损伤除少数为褪色型外，多数为结节型。结节呈大小不等的肉芽肿，或呈暗色丘疹状，常见于面部及颈部，在结节内可查到无鞭毛体。皮肤型黑热病易与瘤型麻风混淆。此型黑热病常见于印度、苏丹。在中国多出现在平原地区，至今已报道100余例。

（3）淋巴结型黑热病此型患者无黑热病病史，病变局限于淋巴结的内脏利什曼病及淋巴结型黑热病。主要临床表现是淋巴结肿大，其大小不一，较表浅，无压痛，无红肿，腹股沟和股部淋巴结肿大最常见。淋巴结活检可查见无鞭毛体。常见嗜酸性粒细胞增多，此型患者多数可以自愈。本病在北京、新疆曾有报道，在内蒙古额济纳旗黑热病疫区较常见。

免疫

宿主对利什曼原虫的免疫应答属细胞免疫，效应细胞为激活的巨噬细胞，通过细胞内产生的活性氧杀伤无鞭毛体。近年来研究结果提示，抗体也参与宿主对利什曼原虫的免疫应答。

利什曼原虫在巨噬细胞内寄生和繁殖，其抗原可在巨噬细胞表面表达。由于利什曼原虫虫种（或亚种）的不同，以及宿主免疫应答的差异，利什曼病可出现复杂的免疫现象。无自愈倾向的黑热病患者出现免疫缺陷，易并发各种感染性疾病，并发症是造成黑热病患者死亡的主要原因，当治愈后易并发感染的现象则随之消失。由此可见杜氏利什曼原虫感染不仅伴有特异性细胞免疫的抑制，而且还可能导致机体对其他抗原产生细胞免疫和体液免疫反应能力的降低，即非特异性免疫抑制。

患者治愈后一般不会再次感染，可获得终生免疫。

中国的黑热病

根据传染源不同，中国黑热病在流行病学上大致分为三种不同类型:

（1）人源型（平原型）。分布在黄淮地区的苏北、皖北、鲁南、豫东及冀南、鄂北、陕西关中和新疆南部的喀什等平原地区。患者为主要传染源，以青少年为主，犬很少感染。传播媒介为家栖型中华白蛉和新疆长管白蛉。这类地区黑热病已被控制，近年未再发现新病例，但偶可发现皮肤型黑热病。

（2）犬源型（山丘型）。分布于甘肃、青海、宁夏、川北、陕北、　冀东北、辽宁和北京市郊的山丘地区。人感染主要来自病犬。患者散在，绝大多数患者为儿童，婴儿的感染率较高。传播媒介为野栖型中华白蛉。这类地区为中国黑热病的主要流行区。

（3）自然疫源型（荒漠型）。多分布在新疆和内蒙古的某些荒漠地区，在某些动物中流行。患者主要见于婴幼儿，2岁以下患者占90%以上。进入这类地区的成人常患淋巴结型黑热病，病例散发。传播媒介为野栖蛉种，主要是吴氏白蛉，其次为亚历山大白蛉。动物宿主迄今尚未查明。

对病犬应做到早发现、早捕杀。积极开展对荒漠地区的疫源分布和保虫宿主的调查，是防治工作中重要环节，其防制对策需研究完善。根据传播媒介的生态习性，因地制宜地采取适当对策。用溴氰菊酯滞留喷洒，对家栖或近家栖的长管白蛉杀灭效果较好。同时应加强个人防护，减少并避免被白蛉叮咬。

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