利福喷丁

化学药品

利福喷丁主要成分为利福喷丁，其化学名为3-[[（4-环戊基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。化学结构式：分子式：C47H64N4O12分子量：877.04。胶囊剂。适应下述病症：1.本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，但不宜用于结核性脑膜炎的治疗。2.适合医务人员直接观察下的短程化疗。3.亦可用于非结核性分枝杆菌感染的治疗。4.与其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效。

英文别名

(2S,8E,16S,17S,18R,19R,20S,21S,22S,23S,24E)-8-{[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)amino]methylidene}-5,6,17,19-tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-1,9,11-trioxo-1,2,8,9-tetrahydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)naphtho[2,1-b]furan-21-yl acetate; (2S,8E,16R,17R,18R,19R,20R,21S,22S,23S,24E)-8-{[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)amino]methylidene}-5,6,17,19-tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-1,9,11-trioxo-1,2,8,9-tetrahydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)naphtho[2,1-b]furan-21-yl acetate

药理作用

抗菌谱性质与利福平相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2～10倍。对沙眼衣原体、厌氧菌的作用与利福平相似，对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。利福喷丁为半合成广谱杀菌剂，体外对结核杆菌有很强的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为0.12～0.25mg/L，比利福平强2～10倍；在小鼠体内的抗结核感染作用也优于利福平。麻风杆菌和其他分枝杆菌如堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌也对该品敏感，但鸟分枝杆菌耐药。另外该品对多数革兰阳性球菌有高度抗菌活性，其MIC<0.025mg/L；对革兰阴性菌的作用差。对衣原体属的作用与红霉素、多西环素相仿，较利福平差；对耐甲氧西林葡萄球菌作用较差。体外试验结果，衣原体、金黄色葡萄球菌和淋病奈瑟菌都会对该品产生耐药性。与多西环素联合，对淋病奈瑟菌有协同作用；与异烟肼联合，对结核杆菌的作用远远超过利福平与异烟肼联合。其作用机制与利福平相同，为与依赖DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。动物实验证明该品有一定的肝功能毒性，对胎儿有致畸作用。该品为胶囊剂。

功能主治

该品的外文名为Rifandin。国外，类似名称Rifadin，系利福平的一种商品名（美国Merrell Dow药厂），注意区别。抗菌谱性质与利福平相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2～10倍。空腹一次服该品（细晶）400mg，血药峰浓度约为16.8μg/ml；在4～12小时间可保持15.35～16.89μg/ml；48小时尚有5.4μg/ml。尿药浓度，在12～24小时间为16.52～37.98μg/ml。体内分布，以肺、肝、肾脏中较多，在骨组织和脑组织中也有相当浓度。该品主要以原形及代谢物形式自粪便排泄。t1/2平均为18小时。主要用于治疗结核病（常与其他抗结核药联合应用）。

动力学

空腹一次服该品（细晶）400mg，血药峰浓度约为16.8μg/ml；在4～12小时间可保持15.35～16.89μg/ml；48小时尚有5.4μg/ml。尿药浓度，在12～24小时间为16.52～37.98μg/ml。对人体组织的穿透力强，广泛分布于全身组织及体液，以肝脏中浓度最高，肾、肺等组织中含量也较高，该品主要以原形及代谢物形式自粪便排泄。t1/2平均为18小时。该品在胃肠道的吸收缓慢且不完全，健康成人单次口服4mg/kg，血药峰浓度(Cmax)平均5.13mg/L，血消除半衰期（t1/2β）为14.1小时；单次口服8mg/kg，则血药峰浓度（Cmax)平均8.5mg/L，血消除半衰期（t1/2β）为19.9小时。该品蛋白结合率>98%，口服该品5～15小时后血浓度可达高峰。该品在体内分布广，尤其肝组织中分布最多，其次为肾，其他组织中亦有较高浓度，但不易透过血-脑脊液屏障。主要在肝内酯酶作用下去乙酰化，成为25-去乙酰利福平；后者在肝脏内去乙酰化比利福平慢，其蛋白结合率显著降低，它水解后形成无活性的3-甲酰利福霉素。该品存在肝、肠循环，故由胆汁排入肠道的原药部分可被再吸收。该品及其代谢产物主要经胆汁入肠道随粪排出，仅部分由尿中排出。

适应症

在抗结核联合治疗方案中主要作间歇给药治疗用，应与其他抗结核药合用。也可用于化脓性皮肤病及沙眼等疾病的治疗。

1、该品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，但不宜用于结核性脑膜炎的治疗。

2、适合医务人员直接观察下的短程化疗。

3、亦可用于非结核性分枝杆菌感染的治疗。

4、与其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效；

用法用量

口服，抗结核。成人一次0.6g（体重<55Kg者应酌减），一日1次，空腹时（餐前1小时）用水送服；一周服药1～2次。需与其他抗结核药联合应用，肺结核初始患者其疗程一般为6～9个月。

不良反应

该品不良反应比利福平轻微，少数病例可出现白细胞、血小板减少；丙氨酸氨基转移酶升高；皮疹、头昏、失眠等。胃肠道反应较少。应用该品未发现流感症候群和免疫性血小板降低，也未发现过敏性休克样反应。如果出现这类不良反应须及时停药。可出现白细胞和血小板减少、转氨酶升高、胃肠道反应、皮疹、失眠、头昏等不良反应。黄疸患者及孕妇禁用，肝功能异常、白细胞显著减少者须在严密观察下使用或忌用。服药期间泪、痰、汗、尿、大便可出现橙红色，应事先告诉病人。此外该品动物试验具有致畸作用。

禁用者

1.对该品或利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2.肝功能严重不全、胆道阻塞者和孕妇禁用。

注意事项

1.该品与其他利福霉素有交叉过敏性。

2.酒精中毒、肝功能损害者慎用。肝功能减退患者必须密切观察肝功能的变化。

3.服用该品后引起白细胞和血小板减少患者，应避免进行拔牙等手术，并注意口腔卫生，剔牙需谨慎，直至血象恢复正常。

4.对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。

5.应用该品过程中，应经常观察血象和肝功能的变化情况。

6.如曾间歇服用利福平因产生循环抗体而发生变态反应，如血压下降或休克、急性溶血贫血、血小板减少或急性间质性肾小管肾炎者，均不宜再用该品。

7.该品应在空腹时（餐前1小时）用水送服；国外推荐给予高脂和少量碳水化合物的早餐后服用该品可提高生物利用度。如服利福平出现胃肠道刺激症状者可改服该品。

8.该品单独用于治疗结核病可能迅速产生细菌耐药性，必须联合其他抗结核药治疗。

9.患者服用该品后，大小便、唾液、痰液、泪液等可呈橙红色。该品在5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。孕妇禁用该品可经乳汁排泄，哺乳期妇女用药应充分权衡利弊后决定是否用药，如应需要使用该品时应暂停哺乳。老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减。

过量处理

（1）洗胃，洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的利福喷丁；有严重恶心、呕吐者，给予止吐剂。

（2）输液，给利尿药促进药物排泄。

（3）出现严重肝功能损害达24～48小时以上者，可考虑进行胆汁引流，以切断该品的肝肠循环。

相互作用

1、服用该品时每日饮酒，可导致该品肝毒性增加，故服用该品期间应戒酒。

2、对氨基水杨酸盐可影响该品的吸收，导致其血药浓度减低；如必须联合应用时，两者服用间隔至少6小时。

3、苯巴比妥类药，可能会影响该品的吸收，故不宜与该品同时服用。

4、该品与口服抗凝药同时应用时会降低后者的抗凝效果，应加以注意。

5、该品与异烟肼合用可致肝毒性发生危险增加，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。

6、该品与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。

7、制酸药合用会明显降低该品的生物利用度。

8、肾上腺皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素）、氨茶碱、茶碱、氯霉素、氯贝丁酯、环孢素、维拉帕米（异搏定）、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与该品合用时，由于后者诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效减弱，因此除地高辛和氨苯砜外，在用该品前和疗程中上述药物需调整剂量。与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。

9、该品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪（dacarbazine）、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量。

10、与地西泮（安定）合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。

11、该品可增加苯妥因在肝脏中的代谢，故两者合用时应测定苯妥因血药浓度并调整用量。

12、该品可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解、因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。

13、该品亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。

14、丙磺舒可与该品竞争被肝细胞的摄人，使该品血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高该品的血药浓度。

15、氯苯酚嗪可减少该品的吸收，达峰时间延迟且半衰期延长。

16、与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故该品不宜与咪唑类合用。

副作用

1、较利福平轻，有头昏、失眠、皮疹及胃肠道反应。

2、可出现白细胞或血小板减少，转氨酶升高。

3、肝功异常及孕妇禁用。

4、服药期间，因药物代谢，可使病人排泄物出现橙红色。

测定

利福喷丁（rifapentine）是新的长效利福霉素类抗生素，对结核杆菌具有良好的抗菌作用。与临床应用广泛的一线抗结核药利福平相比，其抗菌谱相似，但抗结核杆菌作用要高2—10倍，并且不良反应少，血浆中消除半衰期更长，且细胞色素P450诱导效应也稍小，但其肝毒性仍较大，尤其在肝脏损伤的结核中更存在明显的个体差异，用经验剂量较难反映出临床疗效，故有必要对利福喷丁的血药浓度进行监测。，国内外关于利福喷丁血药浓度检测的文献记载较少，并且方法繁琐，操作费时，本文建立了一种简便快速、可靠的RP．HPLC法，以检测血浆中利福喷丁的浓度。

仪器与试药

利福喷丁胶囊（四川I乐山三九长征药业股份有限公司生产，150me,/粒，批号：20030407)；利福喷丁对照品由四川省抗菌素工业研究所药理室提供；内标：利福平（含量>99．6%，由四川省抗菌素工业研究所药理室提供）；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯。

Agilent1100高效液相色谱仪（美国惠普公司），威玛色谱数据工作站（威玛龙公司）；ZORBAXSB-C色谱柱（4．6mm×250mm，5μm，美国惠普公司）；LDZ4-0．8高速离心机（北京医用离心机厂）；SB3200超声仪（上海必信医疗器械厂）。

方法与结果

1色谱条件

色谱柱：ZORBAXSB-ODS柱（4．6mm×250mm．5μm），柱温：40℃，流速：1．0ml/min，进样量：20μl，流动相：甲醇0.02mol/L磷酸缓冲液（67：33，V/V；pH7．0)，检测波长340nm：内标：利福平。

2血浆样品处理：取血浆样品0．5ml，精密加入0．2mg/ml利福平内标液20μl，混匀，6ml二氯甲烷分2次加入，每次3ml，每次漩涡混匀30S，3000rpm离心5min，分取二氯甲烷层，常温下氮气吹干，200l流动相溶解残渣，过滤后进样20l，色谱图见图1。利福平和利福喷丁的保留时间分别为3．1和4．1

3标准曲线的绘制：精密量取空白血浆0．5ml，分别加入不同体积的利福喷丁对照品液配制成0．54，1．08，2．16，4．32，8．64，l7．28ml系列浓度，再精密加入利福平内标液20l，混匀，按“血浆样品处理”项下操作，以利福喷丁浓度（c）为横坐标，利福喷丁与利福平峰面积比为纵坐标（Y)作图，得利福喷丁的标准曲线方程：Y=0．08C+0．013(n=6，r=0．9995)，最低检测限为0．54μg/ml。

4相对回收率及精密度试验：按照标准曲线制作方法，在ld内于不同时间或连续3d处理并测定利福喷丁浓度为0．54，4．32和l7．28g/ml的血浆样品，按“血浆样品处理”项下操作，测定其日内变异、日间变异及回收率，结果见表l。

5稳定性考察：取已知浓度的利福喷丁血浆样品数份，分别置室温（0，2，4，8，12h)、冰融（0，4，8，l2，24h)、冰冻（0，7，14，2l，28d)条件下存放不同时间后，按“血浆样品处理”项下方法操作，测定利福喷丁含量，考察样品稳定性。结果表明利福平在室温条件下至少能稳定8h，在冰融（4℃)条件下至少能稳定24h，在冰冻（一24℃）条件下至少能稳定28d。

6患者利福喷丁血浆浓度测定：结核病患者6例，其中男性5例，女性l例，年龄22—48岁，体重48—72kg，抽取空白血后，顿服利福喷丁600mg。于服药后l，2，4，6，8，l2，l6，24，36，48，72h分别抽取静脉血置肝素管中，离心，分离出血浆，置一24℃保存。按“2．2”项下方法测定利福喷丁浓度，受试者的平均药-时曲线。

讨论

利福喷丁样品处理过程中，常温下尽可能完全除去二氯甲烷，因为二氯甲烷的存在会出现峰分裂现象：内标利福平遇光易分解，操作时尽可能避光、快速。在以上色谱条件下，主峰、内标峰及杂质峰均能得到完全分离，峰形良好，且主峰时间适宜。

6例结核病患者血药浓度测定结果表明：利福喷丁口服吸收安全，血药浓度较高，约8h血药浓度达到峰值，C：（15．01±2．02）/m1，48h血药浓度尚有（4．82±1．86)g/ml，tl2=(16．22±2．08)h，与文献报道结果基本一致。

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