合成肽疫苗

仅含免疫决定簇组分的小肽

合成肽疫苗是一种仅含免疫决定簇组分的小肽, 即用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成保护性短肽, 与载体连接后加佐剂所制成的疫苗,是最为理想的安全新型疫苗,也是研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一.

发展史

早在18世纪末期,英国人Edward Jenner首先用牛痘材料接种儿童来预防天花,获得成功,这就是人类历史上第一个生物制品———牛痘疫苗的问世。从此,人们开始运用疫苗来预防或治疗许多种疾病。传统疫苗是将病原微生物通过物理的或化学的方法灭活或将其毒力减弱,以及天然的弱毒微生物而制备成的,即所谓的第一代疫苗。

随着分子生物学的研究进展,人们又开发出第二代疫苗,即分子水平的疫苗。但是它们都存在着一定的生物危害性和遗传变异等影响疫苗使用的问题。随着免疫学的深入研究,人们认识到抗原引起机体的免疫反应必须有免疫原性和保护性的特异性抗原决定簇参与其中。

构建

合成肽疫苗能克服常规疫苗的缺点，很早就被认为是动物传染病预防用的终极疫苗。然而多年的研究结果表明，合成肽疫苗免疫动物后所起的免疫保护作用并没有象人们当初设想的那样理想，同时证明了构建的合成肽疫苗的抗原性及其免疫原性要受到其自身组成及宿主免疫系统等多种因素的影响。

在诱导机体产生免疫的过程中，单一的中和抗原表位是远远不够的，增加中和抗原表位的数目和引入细胞抗原表位将起到必不可少的辅助协同作用。若想提高合成肽疫苗的免疫效果，在搞清合成肽疫苗的免疫机理并在如何利用有限的抗原表位诱导强有力的免疫保护作用等方面需要做进一步深入地研究。

分子组成

合成肽疫苗分子是由多个B细胞抗原表位和T细胞抗原表位共同组成的，大多需与一个载体骨架分子相耦联。合成肽疫苗的研究最早始于口蹄疫病毒（FMDV）合成肽疫苗，主要集中在FMDV 的单独B细胞抗原表位（VPI 环）或与T 细胞抗原表位结合而制备的合成肽疫苗研究。虽然取得了一定的进展，但仍未获得一种具有理想保护作用的合成肽疫苗。

分析合成肽疫苗免疫效果不佳的原因主要有：疫苗缺乏足够的免疫原性，很难如蛋白质抗原那样诱导集体的多种免疫反应；B细胞和T 细胞抗原表位很难发挥协同作用:缺乏足够多的B细胞抗原表位的刺激。携带有单个抗原表位的合成肽疫苗对于不易变异的DNA病毒来说是可行的，如犬细小病毒合成肽疫苗，即含有一个相对保守的B细胞抗原表位的合成肽疫苗可完全保护动物。

但对许多其它病毒，特别是RNA病毒如FMDV，人工设计的合成肽疫苗的中和抗原位点A的作用仅占50%，而FMDV 存在诱导特异性中和抗体产生的多个不连续抗原位点;毒株间的VPI 环高度可变，变异毒株易于逃避机体正常免疫监视，从而导致易感动物的感染发病。如果这些免疫监视是建立在抗多个不连续抗原位点（多个B细胞表位）抗体上，那么这些变异株的逃逸现象就可能大大减少。这就可能解释为什么灭活病毒疫苗能够诱导完全保护，因为完整的病毒粒子可同时暴露两个或两个以上诱导中和抗体的抗原位点，一般说来，变异株的抗原位点全部发生变异的可能性较低，因此，病毒粒子不能逃逸免疫监视而使感染终止发生，关于这一点可以通过HIV-1 病毒观察到类似的抗不连续抗原位点的中和抗体反应现象。

为解决合成肽疫苗的免疫效果问题，对T 细胞组分进行了大量的研究，即应用两种表位的串联和组合的方式，如应用口蹄疫病毒VPI 上第140-160 位（B细胞表位）和第200-213 位氨基酸残基（T 细胞表位）串联，或再与第140-160 位氨基酸残基相串联，甚至在非结构蛋白（3ABC）上试图寻找一个或几个共同存在的Th 抗原表位与B细胞表位发生协同作用。

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