吡非尼酮

药品

吡非尼酮( PFD) ，化学名为5-甲基-1-苯基-2 -(1H)吡啶酮，是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。

化合物简介

基本信息

中文名称：哌非尼酮

化学名称：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮

英文名称：pirfenidone

CAS号：53179-13-8

分子式：C12H11NO

分子量：185.222

精确质量：185.08400

PSA：22.00000

LogP：1.82

物化性质

密度：1.137 g/cm3

熔点：96-97ºC

沸点：329.1ºC

闪点：152.7ºC

折射率：1.592

安全信息

符号：GHS07

信号词：警告

危害声明：H302

海关编码：2933399090

WGK Germany：3

危险类别码：R22

安全说明：S36

RTECS号：UV1148200

危险品标志：Xn

用途

主要用于治疗特发性肺纤维化，抑止肺部炎症和过量胶原沉积。

药品简介

药理作用

PFD是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，PFD 还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。　　

1、抑制胶原合成：纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β 、结缔组织生长因子和金属蛋白酶组织抑制剂-1是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质（ECM）降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。PFD能够减少肺、肾等器官成纤维细胞bFGF、TGF-β、CTGF 和TIMP-1的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性。Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。PFD 在降低TGF-β表达的同时，还可减少α-Ⅰ型胶原的产生。PFD 也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达。除此，PFD 对于Ⅲ型胶原mRNA的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成。　　

2、抗炎作用：PFD 可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最终发生纤维化。PFD 主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。

3、抗氧化作用：PFD 主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。

药动学

一、动物组

鼠静脉注射本品 400 mg·kg-1后，药物按二房室模型从血浆中清除，血浆清除率0.10mL·min-1·g-1，表观分布容积为0.6mL·g-1，半衰期为8.6min，静注后吡非尼酮迅速分布于体液中，5 min后组织内药物浓度达峰值，以肝脏、肾脏、肺脏等血流丰富的部位浓度较高，脂肪组织浓度较低；大鼠口服吡非尼酮250～300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度为25.7%，服用14 d后24 h平均血药浓度为(1.9 ±0.1)μg·mL-1；97%的代谢产物从肾脏排泄，24h排泄量占总排泄量的97%。

1、空腹时单次给药：健康成年男性，每组6例，分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时，血浆中药物最大血药浓度（cmax）、药时曲线下面积（AUC)值随给药量的增加按比例增加。

低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数结果表明，本品吸收迅速，随着剂量的增加，cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血浆半衰期短。

2、餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组6例，在餐后或空腹时单次口服400mg之后，血浆中药物随进食cmax、AUC会降低，达峰时间（tmax）会延长。

3、多次给药：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法每天早、午、晚三次，饭后服用，6天内（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）总计18天内连续口服药物之后各给药组第一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的cmax、AUC都随着服用量的增加，而按比例增加。

用法用量

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高，很可能会出现副作用，因而餐后服用为宜。

本品的初始用量为每次200mg，每日3次,希望能在两周的时间内，通过每次增加200mg剂量，最后将本品用量维持在每次600mg（每日1800mg）；应密切观察患者用药耐受情况，若出现明显胃肠道症状、对日光或紫外线灯的皮肤反应、肝功能酶学指标的显著改变和体重减轻等现象时,可根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，可再逐步增加给药量，最好将维持用量调整在每次400mg（每日1200mg）以上。

不良反应

胃肠道反应：恶心，消化不良，呕吐，厌食

皮肤疾病：光过敏，出现皮疹

可能出现肝功能损害：随天门冬氨酸基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）等的升高而出现肝功能损害，甚至有可能发生肝功能衰竭，要定期检查肝功。

神经系统：嗜睡，晕眩，行走不稳感。

罕见严重不良反应

（1）肝功能损害、黄疸(0.1%-1%)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。

（2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。

（3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。

禁忌

（1）对本品任何成分过敏的患者禁用

（2）中毒肝病患者禁用

（3）妊娠及哺乳期患者禁用

（4）有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用

（5）需要服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）

注意事项

1、药物漏服

漏服吡非尼酮需在随后补服，但须保证每次服药的间隔超过3小时且不能一次服用多次剂量的吡非尼酮。

2、停药

连续停药超过14天需从最初剂量开始服药。

3、避免感冒

不论是否服用艾思瑞，肺纤维化患者都应该注意避免感冒和流感，因为，感冒或流感可能会导致病情急性加重或身体不适，所以应注意预防感冒。日常生活请注意以下几点：

●避免在人口密集处活动，冬天应带口罩，外出回家后请立即漱口和洗手。

●保持室内空气畅通和相应的湿度。

●寒冷的季节尽量避免经常外出。

●在咨询医生同意的情况下，每年注射预防流感的疫苗。

4、肝肾功能不全者

轻、中度肾功能受损者无需调整剂量，肌酐清除率<30mL/min及严重肾病或需透析者禁用。轻、中度肝功能受损患者（如child-pugh分级A和B）无需调整剂量但需监测肝功能。严重肝功能不全或重度肝病禁用。

5、关于副作用的处理

●胃肠道反应：对于无法耐受的胃肠道副作用，可以通过与食物一起服用或餐后服用艾思瑞来减低副反应。如症状持续可以将艾思瑞剂量减少至每次200mg-400mg，每日2-3次和食物一起服用，如症状仍持续，需停药1-2周待症状消失后再继续艾思瑞治疗。具体的处理意见，请及时咨询医生。

●光过敏和皮疹：出现轻到中度光过敏或皮疹需告知医生。患者可通过衣物遮盖（深色的长衣裤、戴帽子、手套、口罩及太阳镜和太阳伞等）、使用防晒霜（SPF值50+，PA值+++的防晒霜效果最佳）以避免直接日光暴晒，治疗过程中应切忌“照一小会阳光应该没事”等这样的认识（应控制外出时间。紫外线强的季节或时间段（9:00-15:00）需特别注意。紫外线能够穿透玻璃，所以也要小心穿过玻璃的紫外线）。尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等，因其可增加光敏反应的机率。

●头晕、疲乏：头晕可以通过艾思瑞与食物一起服用来减轻，服用者需知道药物该副作用，以避免在服药期间进行依赖力、动作协调能力完成的运动。头晕多会在一段时间后消失，如症状持续未改善或加重，需要药物减量或停药。

●体重减轻：应监测患者的体重，如果体重减轻与艾思瑞治疗相关，应增加热量摄入。

6、由于胶囊配方中有乳糖成分，故建议任何型糖尿病患者服用该药时都需密切观察血糖变化。

7、动物实验表明本品能透过血脑屏障，故建议发作性脑部疾病患者（局灶性兴奋或发作性睡眠）应密切观察脑电图的病理变化，咨询医生后慎用。

8、吸烟可降低本药疗效，故服药前及用药期间需戒烟。

9、服药期间请勿饮用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干扰吡非尼酮的疗效。

孕妇及哺乳期妇女用药

1 不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。

2 哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。

药物相互作用

请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：

增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。

服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

其他药物相互作用事项

本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用,其药物代谢动力学特征不受影响。

吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

吡非尼酮可被多种CYP酶（CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1）所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

临床试验

1、拫据国外资料，获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示，服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。

2、根据最新发布于NEJM（《新英格兰医学杂志》）的文章中的ASCEND研究（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗52周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，吡非尼酮的确可以延缓特发性肺纤维化患者的病情进展（以肺功能，运动耐受，无进展生存期判断）。治疗中的副反应轻微且耐受良好，并且死亡率降低。

3、耐受性试验：中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明

（1）单次给药最大耐受量：单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg，未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。

（2）多次给药最大耐受量：多次给药最大耐受剂量为每次600mg，1日3次,日累积量为1800 mg。

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