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复发性流产

疾病名称

连续发生3次或3次以上的自然流产者称为复发性流产（RSA）。流产是指妊娠28周以前终止、胎儿体重在1000克以下者。1977年，世界卫生组织（WHO）将流产定义为妊娠20周以前终止、胎儿体重在500克以下者。

病因
复发性流产的患者中能够识别其病因的仅占50%，主要包括染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈机能不全及血栓形成倾向等。
1.染色体异常
包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。
2.母体内分泌失调
（1）黄体功能不全占23%～60%，基础体温双相型，但高温相小于11日，或高低温差小于0.3，子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日，黄体期孕酮低于15ng/ml引起妊娠蜕膜反应不良，2～3个周期黄体功能检测显示不足，方可纳入诊断，黄体功能不全影响孕卵着床。
（2）多囊卵巢综合征复发性自然流产患者中，多囊卵巢综合症的发生率为58%。高浓度的促黄体生成素，高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性。
（3）高泌乳素血症黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，导致黄体功能不全和卵子质量下降。有学者发现泌乳素可减少早期人类胎盘绒毛膜促性腺激素的分泌。
（4）甲状腺疾病甲状腺功能低下与复发性自然流产相关。而且认为复发性自然流产与甲状腺抗体的存在相关（此类患者甲状腺功能多为正常）。
（5）糖尿病亚临床或控制满意的糖尿病不会导致复发性流产，未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加。
3.母体生殖道的异常
（1）子宫畸形15%～20%复发性自然流产与子宫畸形相关。包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致复发性流产。纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感，血液供应差。
（2）Asherman综合症宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降。
（3）宫颈机能不全引起晚期流产和早产，占复发性流产的8%。宫颈机能不全是指：孕期出现无痛性的宫颈管消失，宫口扩张。非孕期8号Hagar扩张棒无阻力通过宫颈内口。
（4）子宫肌瘤黏膜下肌瘤及大于5cm肌间肌瘤的与复发性流产有关。
4.生殖道感染
0.5%～5%的复发性流产与感染相关。细菌性阴道病患者妊娠晚期流产及早产发生率升高；沙眼衣原体、解脲支原体造成子宫内膜炎或宫颈管炎可致流产。
5.免疫功能异常
（1）自身免疫抗磷脂抗体综合征（APS）：抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象。病因为抗磷脂抗体激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞，也可损伤滋养叶细胞。APS的特征为具有至少一个临床和实验室标准。临床标准为：①1次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小的血管的血栓；②妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失；③1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产。实验室标准：抗心磷脂抗体（IgG或IgM）中度以上水平或狼疮抗凝因子及β2糖蛋白1抗体阳性。以上3项化验间隔6周至少重复2次。
（2）同种免疫妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应。如果免疫调节和抑制细胞失衡，如滋养细胞膜HLA—G表达异常，NK细胞亚群平衡失调，Thl/Th2平衡失调，保护性抗体和（或）封闭抗体异常，巨噬细胞分泌的细胞因子异常，母体对胚胎父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或保护性抗体缺乏、免疫排斥反应，流产发生。
6.遗传性血栓倾向
遗传性血栓倾向：如factorVLeiden基因突变和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因表达异常，蛋白S、蛋白C缺乏导致血栓倾向影响胎盘的发育和功能。
7.其他
不健康生活方式与流产相关。有学者报道，每天吸烟超过14支的女性，流产风险较对照组增加2倍。酗酒、过量饮用咖啡因以及环境因素如有机溶剂和毒物等的影响。肥胖与早期流产与复发性流产相关。
临床表现
连续发生3次或3次以上的自然流产，流产时可以表现为停经后阴道出血和腹痛，部分患者没有临床症状。
诊断
复发性流产在诊断同时应详细询问相关病史，完善体格检查，进行与相关的辅助检查来努力寻找病因。
1.病史
（1）流产史：流产的月份，特点和形式等；
（2）月经史；
（3）感染史；
（4）与甲状腺功能、泌乳素、糖代谢、高雄激素血症等内分泌异常相关的病史；
（5）个人和家族血栓史；
（6）与抗磷脂抗体综合症相关的特征；
（7）其他自身免疫性疾病史；
（8）生活方式：主要是吸烟、酗酒、过量咖啡因及孕期用药史；
（9）家族史，产科并发症史，与胎儿丢失相关的综合症史；
（10）过去的诊断和治疗史。
2.体格检查
（1）常规全身一般情况检查：有无肥胖，多毛，甲状腺检查，有无溢乳等。
（2）盆腔检查特别是有无生殖道畸形和感染等。
3.辅助检查
（1）输卵管造影、宫腔镜、超声检查；
（2）夫妇双方染色体筛查；
（3）女方血性激素六项，甲状腺激素及其自身抗体，血糖及胰岛素抵抗检查；
（4）抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子，抗β2糖蛋白-1抗体的检测；
（5）同型半胱氨酸；
（6）factorVLeidenmutation，蛋白S、蛋白C检查；
（7）血常规及其凝血因子检查；
（8）血小板聚集度检查；
（9）双方血型检查；
（10）卵巢储备功能检查；
（11）男方精液检查。
鉴别诊断
首先区别流产类型。同时需要与异位妊娠、葡萄胎、功能失调性子宫出血、盆腔炎以及急性阑尾炎等进行鉴别。
治疗
复发性流产患者，针对不同病因，选择不同治疗方法：
1.黄体功能不全的治疗
应用克罗米芬、HMG促进卵泡发育；基础体温上升后，人绒毛膜促性腺激素1000～2000U，隔日肌肉注射刺激黄体功能；黄体酮替代黄体功能疗法。
2.多囊卵巢综合征治疗
控制体重，口服二甲双胍，孕期黄体支持。
3.高泌乳素血症治疗
溴隐亭，初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可进一步增加。药物治疗维持有效低剂量。妊娠期应用有争议。
4.维持正常的甲状腺功能
甲状腺功能低下者应用甲状腺片，对于甲状腺激素正常但甲状腺抗体阳性者妊娠期间应用甲状腺激素有争议。
5.矫正子宫解剖异常
子宫纵隔切除术，子宫粘连松解术，黏膜下肌瘤剔除术。单发大于5cm肌壁间子宫肌瘤是否需要剔除有争议。对宫颈机能不全者可选择宫颈环扎术治疗。
6.抗磷脂抗体综合征的治疗
文献报道指出口服阿司匹林和（或）联合小剂量强的松治疗有一定效果，也有报道联合小剂量肝素治疗。
7.遗传性血栓倾向患者的治疗
对亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因表达异常所致的高半胱氨酸血症患者补充叶酸、维生素B6和B12。如factorVLeiden基因突变、蛋白S或蛋白C缺乏者孕期可考虑应用肝素抗凝治疗。
8.不明原因复发性流产患者的治疗
排出上述各种原因，同时符合复发性流产诊断的患者成为原因不明复发性流产。其治疗方法主要包括主动免疫和被动免疫治疗。
参考资料：
1.王妍、陈贵安等．原因不明复发性流产母胎界面白细胞介素2和白细胞介素4表达的相关研究：生殖医学杂志，2005：14（4）208-213．
2.林其德．原应不明复发性流产的基础与临床研究进展：中华妇产科杂志，2003：38（8）:481-3．
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