外基因

人体基因的外部因素基因

人体基因的外部因素影响下代基因，mRNA是外基因(Epigene)，它可能受到复杂内在/外界环境的影响，引起外基因成分的增加/减少，导致基因的改变。Darwin讲生存竞争，适者生存。

赌徒的后代很有可能会子承父业继续赌，父辈的坏习惯可以通过基因遗传给后代。”这显然是一种有违达尔文进化论的观点。达尔文的《物种起源》告诉我们，环境对物种的作用力通常不会很快显现，进化是一个漫长的自然选择过程。然而，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院科学家最近宣布，后天的生活习惯、环境等多方面条件都可以对人类的基因产生迅速而直接的遗传影响。

这个发现在科学界一石激起千层浪。长期以来，生物学和遗传学界一直争论不休的恰恰是问题的反面，即基因对于人类后天行为的影响。至于后天环境、行为对基因有多大影响，则几乎是一片未有涉足的“科学荒漠”。

瑞典科学家经过长期研究发现，极端的环境条件(比如濒临饿死)会在人类卵子和精子的遗传物质上留下深深的“印痕”，这种基因标记会在短时间内将新特性传递给下一代。

当代科学家公然挑战进化论鼻祖达尔文，孰是孰非？这篇报道将带领读者再次走进人类基因的神奇世界。

“荒原”上的人类基因密码

瑞典北部长年被冰雪覆盖，人迹罕至，而这里却诞生了一个有关人类基因的神秘故事。

故事发生在瑞典最北部的北博滕省，偌大的省份却人烟稀少，人口密度只有2人/平方公里。早在19世纪，这个省就成了“被遗忘的角落”，如果赶上年份不好，人们就只有饿死的份。更恶劣的是，这里的土地仿佛和人作对似的，要么就是丰产丰收，要么却是颗粒无收，结果是粮食要么多得摆几个月宴席都吃不完，要么就是严冬来临却无米下锅。

这一奇特的现象引起了瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institute)拉斯·奥雷·本内博士的关注，他想知道丰年和荒年对当地儿童的影响。本内博士的研究开始于上世纪80年代，对象不仅限于当时的儿童，还包括他们的后代，这是个旷日经年的课题。

本内博士在北博滕省的奥佛卡利克斯教区，随机选取了99名1905年出生的孩子作为研究样本，并通过详尽的历史档案追踪溯源，把孩子的父母甚至祖父母都找了出来。之后根据本地的农业档案，确定了孩子的父辈和祖父辈年轻时的食物供给情况。

在搜集资料的过程中，本内博士被一篇发表在著名医学杂志《柳叶刀》(1986年)上的文章深深吸引。文章认为子宫发育不仅影响胎儿成长，也影响着成年后的健康。如果孕妇营养不良，孩子成年后患血管疾病的风险明显高于平均水平。受到这篇颇具“异教”特色文章的启发，本内博士心中又升起了另一个问号：这种影响是否早在怀孕前就开始了？父母年轻时的经历是否能改变遗传呢？

这种想法在当时的科学界真得算是“平地一声惊雷”。长期以来，DNA不会在后天被改变的理论统治着主流生物学界。不管我们选择如何过完这一生，发胖也好，长期“亚健康”也好，都不会改变我们的基因——人类的“种子”，当下一代出生后，父辈的一切就被涂抹殆尽。

更为重要的是，达尔文的《物种起源》早已深入人心。环境对物种的作用力通常不会很快显现，进化是个历经数代数百万年的自然选择过程。但是本内和其他科学家搜集的大量历史数据却显示，极端的环境条件(比如濒临饿死)会在人类卵子和精子的遗传物质上留下深深的“印痕”，这种基因标记会在短时间内将新特性传递给接下来的一代。

根据本内的研究，奥佛卡利克斯教区那些赶上丰年的男孩子们，不论他们是正常饮食，还是暴饮暴食，其儿孙辈的寿命却意外变短了。和经历荒年的男孩后代相比，平均寿命要减少6年之多。再加上社会经济变化因素的影响，寿命差距竟然上升至32年。本内的这项研究成果发表在2001年荷兰的《生物技术学报》上，他在文中援引了同事提供的该省其他地区的资料，显示这种状况对于女孩也适用。简而言之，经历过丰年衣食无忧的年轻人，产生了类似生物链的效应：他们的后代却要比他们早逝几十年。这可能吗？

基因是“硬件”，外基因是“软件”

要想知道问题的答案，就不能单单从自然环境和后天养育入手。本内和同事历经20载春秋，催生了一门新的学科——实验胚胎学(epigenetics)。它的研究核心就是基因活性的变化，在不改变遗传密码的前提下，这种变化是如何被成功“植入”子女一代的。

他们认为，基因表达模式受到一种名叫“外基因”的细胞物质的控制。这里所谓的“外基因”，位置排在基因之外，因而其英文对等字是在“基因”genetic加上了表示“在……之上”的前缀epi。正是这些外基因的“标记”，发出指令，控制着我们的基因开关。外部刺激就是通过外基因标记(epigenetic marks)作用于基因，因此环境等后天因素，比如饮食、压力、孕期营养等，就会对子女一代产生影响。

实验胚胎学传递出的信息，让人喜忧参半。忧的是，吸烟，暴饮暴食等坏习惯会改变DNA之外的外基因标记，使得肥胖基因占据主导地位，而长寿基因则退居末位。以前大家都知道抽烟或者肥胖无法让人活个大岁数，而现在人们却突然发现，这些不良习惯甚至会波及子女，增加他们的患病率和早逝风险。即使宝宝尚未出生，这些仿佛已经被“命中注定”了。

不过人类向来相信“与天斗，其乐无穷”，外基因一经“出世”，科学家就开始尝试控制外基因标记，开发一种能抑制坏基因，激活好基因的药物。2004年，美国食品及药品管理局(FDA)首次批准了一种外基因药物——氮杂胞苷(Azacitidine)，用于治疗骨髓增生异常综合征。该药通过外基因标记不断激活血液母细胞基因，提高该组基因的主导地位。据总部设在新泽西州的Celgene公司介绍，MDS重症患者服用氮杂胞苷后，平均能多活两年，而采用传统疗法的患者，存活期只有15个月。

对于进行中的外基因研究，最理想的成果就是只要轻触“生化按钮”，就能赋予基因一双慧眼，自行抵抗疾病的入侵。到那时，什么癌症、精神分裂症、孤独症、老年痴呆症、糖尿病等疑难杂症，统统靠边站——让坏基因去冬眠吧！最终，人类就有了自己的王牌，可以叫板达尔文的进化论！

最近，科学家进一步认识到实验胚胎学的妙用。利用这个新式“解码器”，许多传统遗传学不能解释的科学奥秘，就此得到了破解。比如为什么同卵双胞胎，一个有燥郁症或者哮喘，而另一个却若无其事？为什么患孤独症的男孩数量是女孩的四倍呢？为什么在北博滕省父辈饮食的两极分化也会导致子女寿命发生巨大变化呢？以上种种，基因或许都相同，但显然基因表达模式发生了偏差。

打个比方吧，如果基因是硬件，那么外基因就是软件。只要用户愿意，完全可以在苹果机上安装Windows。尽管“心”还是原来的芯，就好比基因都相同，但由于选择了不同的软件，操作模式也就变得两样了。

而经过现代科学家的研究，随着现代科学的不断进步，对于外基因已经越来越深入，各种不治之症将会被逐步破解。

基因也许会在几代之内生变

19世纪瑞典最北部的北博滕省丰年和荒年的交替出现，导致了该地区人口外基因的改变，这点早在2000年初似乎已经被“圈内人”接受。而一直困扰本内博士的问题是这种改变是如何进行的，一次他偶然看到一篇发表于1996年的文章，谜底才逐渐变得触手可及了。这篇文章由伦敦大学著名遗传学家马库斯·彭布雷博士撰写，尽管有些晦涩，却成了本内眼中的“启明星”。

虽然彭布雷博士的这篇论文在当下已经荣升为实验胚胎学上的一份开山之作，但在完成之初却是处处碰壁，主流学术期刊都拒绝发表，好不容易才在一份名不见经传的意大利学术期刊上找到了落脚点。彭布雷本人是一名坚定的进化论支持者，但在这篇论文里却用现代实验胚胎学的观点对达尔文提出了质疑——如果工业时代来自环境和社会变革的压力越来越大，进而迫使进化要求迅速做出反应，情况会如何？而如果基因顺应了进化的需求，则不需要经历数百年或数代人，也许几代之内就会发生改变，情况又会如何？

进化过程被缩短，就意味着基因本身并没有充足的时间进行变化。彭布雷博士因此就推测，外基因标记可能会有所调整。但他不知道如何去验证这一伟大的设想，于是论文发表后，就被束之高阁了。直到2000年5月，他意外地收到了“陌生人”本内的一封电子邮件，本内向他透露了自己的团队在奥佛卡利克斯地区进行的调查。很快两人便一见如故，惺惺相惜，着手讨论搭建新的实验平台，一同探寻“荒原”的奥妙所在。

二人深知，探寻答案的第一步，起码得重现当年奥佛卡利克斯的环境。问题是有谁愿意充当这样的志愿者呢——一组食不果腹，另一组却暴饮暴食；更没有人愿意为此等个60年。巧的是，彭布雷有权享用另一组宝贵的遗传数据库资源——英国布里斯托尔大学的父母与孩子埃文纵向研究(ALSPAC)。这个数据库的创建人简·戈尔丁是彭布雷的朋友，曾邀请他长期担任董事会成员。ALSPAC的研究对象是1991－1992年出生的孩子和其父母，项目共招募了14024名孕妇——其中70%都来自布里斯托尔地区。

环境因素沿父系一代遗传

自ALSPAC项目成立后，志愿者(家长和孩子)每年都要接受全面的医学测试和心理测试。汤姆·吉布斯便是其中之一，项目成立之初，他还是个小婴儿，现在都17岁了，是个棒小伙。经医生测量，他身高178厘米，左大腿骨的骨密度为1.3克/平方厘米，高于平均水平。

项目所做的这些数据采集，就是为了揭示个人基因类型和环境压力相结合后，对健康和发育的影响。借由这些数据，研究人员得到不少重要结论，比如对花生过敏的人群数量不断上升，含花生油的婴儿润肤露可能难脱干系；孩子得了哮喘，与母亲怀孕期间的高度焦虑有关；养育环境过分干净的小孩患湿疹风险较高等等。

彭布雷、本内和戈尔丁三人联手，利用这些数据，于2006年在《欧洲人类基因学杂志》上发表了一篇论文，堪称迄今为止外基因研究领域里最有突破性的论文。文章显示，在14024名接受研究的父亲中，有166名承认他们11岁之前，即青春发育期前，就开始吸烟了。男孩在青春期以前，由于体内还无法形成精子，雄性基因遗传就没有显现(女孩则不同，她们的卵子与生俱来)。于是男性青春期前后就成了外基因改变的重要阶段——如果环境想在Y染色体的基因组留下外基因标记，还有什么比精子初次形成时候更好的时机呢？

三人仔细研究了166名“老烟民”儿子的资料，发现他们9岁前的体重指数要明显高于其他同龄孩子。这也意味着他们成年后，肥胖和其他健康问题的风险要高于其他人，相应的寿命也非常有可能被缩短了。他们的命运和奥佛卡利克斯地区“暴饮暴食族”的后代何其相似！

据此，三人得出结论，ALSPAC和奥佛卡利克斯数据在发育敏感期和性别特性方面的一致性，印证了他们的假想，即祖先环境因素会以某种方式沿父系一代遗传。换句话说，即使你在10岁那年曾做过的蠢事，都有可能改变外基因。如果从那时起就开始吸烟，你不仅犯了一个医学错误，更要命的是，还会殃及你的子女。

人类基因在受到环境压力后会作出生物应急反应，这种反应能延续很多代

“外基因”改“命定”

如果基因是人的“先天命定”，那么，“外基因”可以改变这种“先天命定”。

实验胚胎学听起来博大精深，它的原理听上去却很简单。达尔文告诉我们基因进化需历经数代，而研究人员发现只要增加一组甲基，就能改变外基因。甲基是有机化学的基本单位——一个碳原子连接三个氢原子。甲基附加到基因上某个特殊点的过程，称为DNA甲基化。

DNA甲基化具有改变生物物理特性的重要功能，早在20世纪70年代就曾有人提出。但直到2003年，美国杜克大学的肿瘤专家兰迪·朱特尔和博士后在修生罗伯特·沃特兰撩开了DNA甲基化的神秘面纱，人们才有幸一睹芳容，无不为之惊叹。

外基因不改变DNA结构

当年，他们用刺豚鼠做实验，这种老鼠拥有独特的基因，可以产生黄色的皮毛，但患肥胖症和糖尿病的风险也随之增加。在第一组怀孕老鼠的饮食中，研究人员特别添加了维生素B(叶酸和B12)，而第二组基因完全一致的怀孕刺鼠，没有如此优待，饮食与平日无异。

结果发现第一组妈妈产下的鼠宝宝身体健康，体毛和体重都很正常，但却远离了糖尿病的威胁。个中奥妙在于，维生素B扮演了甲基捐赠人的角色，甲基附着在刺豚鼠基因之外，改变了基因表达模式，这一过程并没有改变老鼠的DNA结构。

类似实验结果不胜枚举。比如说，果蝇接触格尔德霉素后，眼睛上就会长出一个不同寻常的瘤，这种变异现象至少会遗传到第13代(第2代到第13代，都没有直接接触这种药物)。根据实验胚胎学先锋伊娃·雅布龙卡和特拉维夫大学学者戈尔·列兹2009年发表在《美国生物学季刊》的论文数据显示，蛔虫在喂食了某一种细菌后，会呈现出矮矮胖胖的外貌特征，同时体内的绿色荧光蛋白也消失了。他们一共列举了100种外基因遗传的例证。

外基因改变是否会一直持续呢？或许会吧。但是我们要牢记外基因不是进化。它不会改变DNA结构。外基因改变是人类基因在受到环境压力后所做出的生物应急反应，这种反应经外基因标记，能延续很多代。一旦环境压力等后天因素被消除后，外基因标记将逐步消减，而DNA密码历经时间变迁后，又重新回到原来的轨道，也就回到了问题的原点：只有经过自然选择，基因才会发生质的改变。

外基因能量不容小觑

虽然外基因不能实现永久遗传，但其能量却不容小觑。2009年2月，《神经学科杂志》刊发了一篇论文，指出即使如记忆那般复杂的生理心理过程，通过外基因，也会出现“青出于蓝而胜于蓝”的进步。鼠类实验证明，借助外基因干预，一群患有基因型记忆障碍的小老鼠，其LTP值(长时程增强；一种重要的神经传递形式，记忆形成的关键)得到了显著增强。至于它们的后代，即使没有受到任何这方面的干预，记忆力也显著增强了。

这就很好地解释了为什么科学家对外基因如此情有独钟。科普作家戴维·申克在其即将发行的新书《我们都是天才，是什么误导了我们？》中写到：实验胚胎学就是一名称职的引座员，“先天与后天之争”因为外基因而显得苍白无力。他给予外基因相当高的评价，称其“或许是遗传学自发现基因后，另一项最重要的发现”。

达尔文之前，以拉马克·詹·巴帕梯斯特为代表的早期自然主义者，曾认为进化有可能发生在一两代之内。由于环境因素和选择倾向，动物们终生都在与时俱进。最有名的一个例子就是长颈鹿脖子如此长，是因为它们的先祖为了够着高处营养丰富的树叶。

相反，达尔文认为进化不是出自物种改善条件的良好愿望，而是残酷的，公平的自然选择结果。据此，长颈鹿几千年来的长脖子，是由于长脖子基因在漫长的演变过程中，逐渐占据上风。达尔文要比拉马克足足小了84岁，以现今的眼光绝对是“年富力强”，最终达尔文赢得了胜利。不过，随着实验胚胎学的建立与深入发展，我们不得不重新审视拉马克当年迸发的思想火花了。

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