拉帕替尼

化学品

拉帕替尼（Lapatinib），是一种化学品。化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，分子式为C29H26ClFN4O4S，分子量为581.05800。拉帕替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

基本信息

部分中文泰克泊资料（仅供参考）

原产地英文商品名：泰克泊

原产地英文药品名：拉帕替尼泊 Lapatinib

中文参考商品译名：泰克泊分子结构名：拉帕替尼泊

生产厂家：GlaxoSmithKline 葛兰素史克

【中文名称】: 二对甲苯磺酸拉帕替尼

【中文别名】： N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐

【英文名称】： Lapatinib ditosylate

【分子式】： C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

【分子量】： 925.46

【商品名】:TYKERB

【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片

【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate

性状

拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25°C.

分子式

C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

含量

每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

适应症

TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.

临床药理学与药代动力学

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4 h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24 h，每日给药后6～7 d达到稳态。每天给药1 250 mg，Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍。

拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（>99%），体外研究[4]证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h，多次给药后，有效半衰期延长至24 h，主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

临床研究

为考察拉帕替尼与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验中，入选患者HER2过度表达，为晚期或转移的乳腺癌患者，蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的患者。患者随机给与拉帕替尼1250 mg，每日1次，且在第1～14天每天给予2 500 mg/m2，21d一循环。终末点为肿瘤进展时间，399名患者参加了试验，平均年龄为53岁，14%患者年龄超过65岁，91%为白种人，97%为四期乳腺癌，48%的患者雌激素受体阳性或孕酮阳性，95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性（荧光素原位杂交法确认），95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合治疗组与单用卡培他宾的肿瘤进展时间分别为27.1和18.6周。67名转移实体瘤患者，拉帕替尼治疗8周，发现对曲妥单抗耐药的患者有效，能延长患者肿瘤进展时间。临床试验中，拉帕替尼剂量每日1 800 mg，患者耐受性良好，对各种实体肿瘤有效，包括乳腺癌及头颈部癌症。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中，25名患者口服拉帕替尼，同时给与静脉注射上述三种药物，与传统化疗相比药物剂量降低40%，19名可评价患者中，4名有部分反应，9名疾病处于稳定状态。在对恶性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延长患者肿瘤稳定期6个月以上，且患者耐受性好。

相互作用

在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100 mg，每日2次，3 d后改为每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物，抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。

用法用量

推荐剂量为1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2 000 mg/d，第1～14天分2次服联用。拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。妊娠级别D，孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验，中重度肝损害的患者应酌减剂量。

不良反应

临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。

其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。

当病患出现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。

由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。

生殖毒性

以中国仓鼠为对象的试验中，未见致癌作用，也未发现导致染色体变异，但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道，孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后产下健康儿。

拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌，效果较好，且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效，毒副作用轻微，对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。

剂量与用法

目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五锭)，并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量，并持续28天为一疗程。

Lapatinib是针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药, 针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂，临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效，对乳癌脑转移亦有效。其最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。

人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。

相关临床试验：

I 期试验：

双重EGFR激酶抑制剂Lapatinib可诱导约半数参加I 期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。药物相对无毒性。

研究人员治疗了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的患者，随机指定他们服用5种剂量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的试验期之后，继续进行治疗直到患者出现疾病进展、治疗毒性或退出试验。研究结果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

作者指出，药物普遍耐受良好，有44例患者发生了药物相关性不良事件，大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。有5例3级不良事件（腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病），但无药物相关的4级不良事件或死亡。2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中，4例患者有部分反应，24例病情稳定。每日650至1600 mg 剂量均可观察到临床活性。12例患者接受lapatinib治疗至少6个月，4例1年以上。

Ⅱ期试验：EGF103009为lapatinib治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验,34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治疗,22例可以评价疗效,17例接受病理活检。结果显示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。研究初步说明,lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。

另一项试验将lapatinib作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗过程中出现脑转移的解救治疗,共入组39例患者,结果显示,尽管进行全身疗效评价时,仅2例获部分缓解(PR),5例稳定(SD)≥16 周,但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现,5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%,3 例肿瘤体积缩小15%~30%。Lapatinib主要不良反应是腹泻和疲劳。该研究表明,lapatinib能够透过血脑屏障,对HER-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。

Ⅲ期试验：（2006年ASCO年会报道）一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床试验显示，对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者，lapatinib能阻止肿瘤生长，并延长患者的总生存期。

新的靶向抗癌治疗药物Tykerb(lapatinib)上市。该药与抗癌药物卡培他滨（Cape-citabine）联合用于治疗晚期HER2阳型乳癌患者。

Tykerb是一种新的化学分子实体，属于激酶抑制剂。与已批准上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗（Herceptin）作用机制不同，Tykerb对曾经使用曲妥珠单抗治疗，而且效果不明显的部分HER2阳性乳癌患者有效。

支持Tykerb批准的随机临床试验表明：对400名HER2阳性晚期或转移性乳癌妇女试验中，一半患者使用Tykerb+卡培他滨，另一半只使用卡培他滨治疗，前者的治疗效果在统计学上比后者有显著改善，肿瘤应答率较高（24%比14%）。但患者生存率提高的资料尚不成熟。

目前已知与Tykerb相关的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还包括麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少部分患者有心功能一般性可逆性下降（可以导致呼吸短促）。

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