替硝唑

硝基咪唑类药物

替硝唑，又名2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基）乙基]-5-硝基-1H-咪唑。替硝唑能迅速消除口腔厌氧菌所致炎症，减轻症状，疗效较对照药物好。

化合物简介

中文名称：替硝唑

英文名称：Tinidazole

化学名称：2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基）乙基]-5-硝基-1H-咪唑

CAS号：19387-91-8

分子式：C8H13N3O4S

分子量：247.27

精确质量：247.06300

PSA：106.16000

LogP：2.13840

物化性质

外观与性状：白色或淡黄色结晶性粉末

密度：1.43 g/cm3

熔点：117-121 °C

沸点：528.4ºC at 760 mmHg

闪点：273.4℃

折射率：1.599

稳定性：稳定。与强氧化剂不相容。

储存条件：保持密封。

蒸汽压：1E-10mmHg at 25°C

安全信息

海关编码：2933290090

WGK Germany：3

危险类别码：R20/21/22; R40

安全说明：S26-S36

RTECS号：NI6255000

危险品标志：Xn

用途

抗滴虫药，多用于妇科。广泛用于厌氧菌感染和原虫疾病的预防和治疗、优于甲硝唑。

药典标准

来源（名称）、含量（效价）

本品为2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H咪唑。按干燥品计算，含C8H13N3O4S不得少于98.5%（供口服用）或99.0%（供注射用）。

性状

本品为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末；味微苦。

本品在丙酮或三氯甲烷中溶解，在水或乙醇中微溶。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为125～129℃。

吸收系数

取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含12μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA），在317nm的波长处测定吸光度，吸收系数为352～378。

鉴别

（1）取本品约0.1g，置试管中，小火加热熔融，即发生有刺激性的二氧化硫气体，能使硝酸亚汞试液润湿的滤纸变成黑色。

（2）取本品约0.1g，加硫酸溶液(3→100)5mL使溶解，加三硝基苯酚试液2mL，即产生黄色沉淀。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》665图）一致。

检查

溶液的颜色

取本品约0.50g，加盐酸溶液(4.5→100)10mL，振摇使溶解，如显色，与黄绿色4号标准比色液（2010年版药典二部附录ⅨA第一法）比较，不得更深。

有关物质

取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.5）－甲醇(80:20)为流动相；检测波长为310nm。理论板数按替硝唑峰计算不低于2000，替硝唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质不得过对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

干燥失重

取本品，置五氧化二磷干燥器中，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录ⅧL）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十（供口服用）或百万分之十（供注射用）。

含量测定

取本品约0.2g，精密称定，加醋酐10mL，微热使溶解，放冷，加孔雀绿指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显黄绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于24.73mg的C8H13N3O4S。

类别

抗厌氧菌、抗滴虫药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

（1）替硝唑片（2）替硝唑阴道泡腾片（3）替硝唑栓（4）替硝唑胶囊（5）替硝唑葡萄糖注射液（6）替硝唑氯化钠注射液

药物分析

方法名称：

替硝唑的测定—中和滴定法

应用范围：

该方法采用滴定法测定替硝唑的含量。该方法适用于替硝唑。

方法原理：

供试品加醋酐微热使溶解后，加孔雀绿指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显黄绿色，记录高氯酸滴定液的使用量，计算，即得。

试剂：

1. 水（新沸放置至室温）

2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

3.孔雀绿指示液

4. 基准邻苯二甲酸氢钾

5. 醋酐

仪器设备：

试样制备：

1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸(70%-72%)8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定含水量，再用水和醋酐调节至含水量为0.01%-0.2%。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出浓度即可。

贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

2.孔雀绿指示液

取孔雀绿0.3g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

操作步骤：

精密称取该品0.2g，加醋酐10mL溶解后，加孔雀绿指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液黄绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于24.73mg的替硝唑（C8H13N3O4S），即得。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

药物说明

药理作用

替硝唑与甲硝唑同属硝基咪唑类。对原虫（溶组织阿米巴、阴道滴虫等）和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑。革兰阳性厌氧菌（消化球菌、消化链球菌、乳杆菌属），梭状芽胞杆菌属和难辨梭菌等对该品均较敏感；该品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，空肠弯曲菌等则对该品中度敏感。放线菌属和丙酸杆菌属等对该品耐药。其作用机制为抑制病原体DNA合成、并能快速进入细胞内。

药代动力学

口服吸收完全，服用单剂150mg后3h血药峰浓度为4.91mg/L，口服2g，2h后的血药峰浓度为51mg/L，24h后仍高达19.0mg/L，72h后仍有微量（1.3mg/L)。与甲硝唑比较，该品吸收快，血药浓度较高，持续时间较长。静脉滴注800mg、1600mg，10～15min后，血药峰浓度分别为15.3mg/L、32mg/L，24h后为4.3mg/L及8.6mg/L。该品易于透过血脑屏障，脑脊液浓度可为血药浓度的80%，胆汁及唾液浓度几与血药浓度相等。16%～25%的给药量由尿排出。蛋白结合率为21%，半减期为12～14h。

适应症

该品常与其他抗需氧菌药物联合用以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染、不洁流产、蜂窝织炎等可获得满意效果。该品亦可与氨基糖甙类等抗生素联合用于预防外科结肠、直肠手术、口腔外科及妇产科等的术后感染。替硝唑治疗滴虫病、兰氏贾第虫病、阿米巴病等痊愈率可达90%以上。用于治疗男女泌尿生殖道毛滴虫病；敏感厌氧菌（如脆弱拟杆菌其它拟杆菌、消化球菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌等）所致的感染，如肺炎、肺脓肿等呼吸道感染，腹膜内感染，子宫内膜炎，输卵管脓肿等妇科感染，牙周炎，冠周炎等口腔感染等等。用于厌氧菌的系统与局部感染，如腹腔、妇科、手术创口、皮肤软组织、肺、胸腔等部位感染以及败血症、肠道或泌尿生殖道毛滴虫病、梨形鞭毛虫病以及肠道和肝阿米巴病。

用法用量

厌氧菌系统感染：口服每日2g，重症可静脉滴注，每日1.6g，1次或分为2次给予。手术感染的预防：术前12小时服2g，手术间或结束后输注1.6g（或口服2g）。非特异性阴道炎：每日2g，连服2日。急性齿龊炎：1次口服2g。泌尿生殖道毛滴虫病：1次口服2g，必要时重复1次。或每次0.15g，每日3次，连用5日。须男女同治以防再次感染。儿童1次50～75mg/kg，必要时重复1次。合并白色念珠菌感染者须同时进行抗真菌治疗。梨形鞭毛虫病：1次2g。肠阿米巴病：每日2g，服2～3日。儿童每日50～60mg，连用5日。肝阿米巴病：每日1.5～2g，连用3日，必要时可延长至5～10日。应同时排出脓液。口服片剂应于餐间或餐后服用。静滴每400mg（200mL）应不少于20分钟。有时还会产生各种神经障碍，如头昏、眩晕及共济失调，出现异常神经症候时应停药。该品滴注速度宜缓慢，对于浓度为2mg/mL者，每瓶40～90分钟左右，对于浓度大于2mg/mL者，滴注速度宜再延长1～2倍。

1．滴虫病：2g顿服，间隔3～5日后可重复一剂。

2．肠阿米巴病：每次500mg，每日2次，疗程5～10日；或2g顿服，每日1次，疗程2～6日。

3．肠外阿米巴病：2g，每日1次顿服，疗程3～5日。

4．贾第虫病：2g顿服。

5．厌氧菌感染：首剂2g，以后每日1g；或每次0.5g，每日2次，疗程5～6日。

6．预防手术后厌氧菌感染：术前1次顿服2g。

7．该品对阿米巴包囊作用不大，宜加用杀包囊药物。

不良反应

不良反应少而轻微，偶有消化道症状、个别有眩晕感、口腔金属昧、皮疹、头痛或白细胞减少。个别病人可有如下反应：

1．口内有金属味，消化道不适（如恶心、呕吐、胃痛等）。

2．过敏反应，如皮疹、荨麻疹、痒等。

3．头痛、疲倦、头晕、深色尿等。少数病人可见消化道反应，如恶心、呕吐、食欲下降、口腔甜味感等。个别病人可见神经紊乱症状，如头昏、头痛、眩晕及运动性共济失调等，偶见短暂性癫痫发作。偶见滴注部位轻微静脉炎。罕见过敏反应，如皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿和暂时性白细胞减少。

禁忌

该品虽无致畸作用，但可通过胎盘，也可经乳汁排出，故早期妊娠及哺乳期妇女最好不用。对该品过敏者禁用，用药期间忌酒及含乙醇饮料，否则可发生戒酒硫样反应，可引起腹部痉挛，面部潮红或呕吐。对替硝唑及硝基亚硝基烃咪唑衍生物过敏者禁用。血液病患者或有血液病史者禁用。器质性神经疾病患者禁用。12岁以下患者禁用或不宜使用。

药物相互作用

该品有抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应服药后饮酒或服用含乙醇饮料可出现双硫仑样反应，可引起腹部痉挛、灼热感及呕吐，因而，在使用该品过程中应避免饮酒。该品与抗凝药同时使用时，能增强抗凝药的药效，应注意凝血酶原时间并调整给药剂量。

危害

1、替硝唑会致癌、致突变作用，动物试验或体外测定发现该品具致癌、致突变作用，但人体中尚缺乏资料。

2、替硝唑可干扰丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、己糖激酶等的检验结果，使其测定值降至零。

3、用药期间不应饮用含酒精的饮料，因可引起体内乙醛蓄积，干扰酒精的氧化过程，导致双硫仑样反应，患者可出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红等。

4、念珠菌感染者应用该品，其症状会加重，需同时给抗真菌治疗。

5、肝功能减退者该品代谢减慢，药物及其代谢物易在体内蓄积，应予减量，并作血药浓度监测。

6、可自胃液持续清除，某些放置胃管作吸引减压者，可引起血药浓度下降。

制剂

1．泌尿生殖道毛滴虫病的治疗：

a．单次疗法：成人及12岁以上儿童单次顿服2g，其配偶应同时服用；6岁以上儿童单次顿服1g；个别病例需重复用药一次，或遵医嘱。

b．多次疗法：成人每日服用一次，每次1g，首次加倍，连服3天，或遵医嘱。

2．厌氧菌感染的治疗：成人及12岁以上儿童，第一天口服2g，以后每24小时服1g，用药一般5～6天，根据病情决定，或遵医嘱。

3．口腔感染的治疗：成人每日服用一次，每次1g，首次加倍，连服3天，或遵医嘱。100mL：替硝唑0.4g+葡萄糖5g。片剂：每片0.5g。注射液：每瓶400mg/200mL或800mg/400mL（含葡萄糖5.5%）。玻璃瓶装。

胶囊制剂

英文名：TinidazoleCapsules

类别：西医药物

药理作用

该品对原虫及厌氧菌有较高活性。对脆弱拟杆菌等拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、消化球菌、消化链球菌、韦容球菌属及加得纳菌等具抗菌活性，2～4mg/L的浓度可抑制大多数厌氧菌；微需氧菌、幽门螺杆菌对其敏感；对阴道滴虫的MIC与甲硝唑相仿，其代谢物对加得纳菌的活性较替硝唑为强。该品的作用机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。该品的硝基被还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细菌死亡。耐药菌往往缺乏硝基还原酶而对该品耐药。该品抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应反应，使原虫的氮链发生断裂，从而杀死原虫。该品为胶囊剂。

动力学

该品口服后吸收完全，健康女性单剂量口服2g后达峰时间（tmax）为2小时，血药峰浓度（cmax）为51mg/L。替硝唑排泄缓慢，口服2g后24小时、48小时及72小时血药浓度分别为19.0mg/L、4.2mg/L及1.3mg/L。口服每日给药1g，血药浓度可维持在8mg/L以上。替硝唑在体内的分布广泛，在生殖器官、肠道、腹部肌肉、乳汁中可达较高浓度，在肝脏、脂肪中的浓度低，在胆汁、唾液中的浓度与同期血药浓度相仿，对血-脑脊液屏障的穿透性较甲硝唑高，脑膜无炎症时脑脊液中的浓度为同期血药浓度的80%，这与替硝唑的脂溶性较高有关。替硝唑可通过血胎盘屏障，在胎儿及胎盘中可达高浓度。蛋白结合率为12%。在肝脏代谢，单剂量口服0.25g后约16%以原形从尿中排出。血消除半衰期（t1/2β）为11.6～13.3小时，平均为12.6小时。

适应症

1．用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染。

2．用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药。

3．用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、加得纳菌阴道炎等的治疗。

4．也可作为甲硝唑的替代药用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡的治疗。

用法用量

口服。1．厌氧菌感染：一次1g，一日1次，首剂量加倍，一般疗程5～6日，或根据病情决定。

2．预防手术后厌氧菌感染：手术前12小时1次顿服2g。

3．原虫感染：

（1）阴道滴虫病、贾第虫病：单剂量2g顿服，小儿按体重50mg/kg顿服，间隔3～5日可重复1次。

（2）肠阿米巴病：一次0.5g，一日2次，疗程5～10日；或一次2g，一日1次，疗程2～3日；小儿按体重一日50mg/kg，顿服，疗程3日。

（3）肠外阿米巴病：一次2g，一日1次，疗程3～5日。

不良反应

不良反应少见而轻微，主要为恶心、呕吐、上腹痛、食欲下降及口腔金属味，有头痛、眩晕、皮肤瘙痒、皮疹、便秘及全身不适。另外，还可有中性粒细胞减少、双硫仑样反应及黑尿。高剂量时也可引起癫痫发作和周围神经病变。

禁忌

对该品或吡咯类药物过敏患者以及有活动性中枢神经疾病和血液病者禁用。

注意事项

1．致癌、致突变作用：动物试验或体外测定发现该品具致癌、致突变作用，人体中尚缺乏资料。

2．如疗程中发生中枢神经系统不良反应，应及时停药。

3．该品可干扰丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、己糖激酶等的检验结果，使其测定值降至零。

4．用药期间不应饮用含酒精的饮料，因可引起体内乙醛蓄积，干扰酒精的氧化过程，导致双硫仑样反应，患者出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红等。

5．肝功能减退者该品代谢减慢，药物及其代谢物易在体内蓄积，应予减量，并作血药浓度监测。

6．该品可自胃液持续清除，某些放置胃管作吸引减压者，可引起血药浓度下降。血液透析时，该品及代谢物迅速被清除，故应用该品不需减量。

7．念珠菌感染者应用该品，其症状会加重，需同时给抗真菌治疗。

8．该品对阿米巴包囊作用不大，宜加用杀包囊药物。

9．治疗阴道滴虫病时，需同时治疗其性伴侣。尚不明确。该品可透过胎盘，迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔给药对胎仔具毒性，而口服给药无毒性。该品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察，因此妊娠3个月内应禁用。3个月以上的孕妇只有具明确指征时才选用该品。该品在乳汁中浓度与血中浓度相似。动物试验显示该品对幼鼠具致癌作用，故哺乳期妇女应避免使用。若必须用药，应暂停哺乳，并在停药3日后方可授乳。老年人由于肝功能减退，应用该品时药代动力学有所改变，需监测血药浓度。

过量处理

1．该品能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。

2．与苯妥英钠、苯巴比妥等诱导肝微粒体酶的药物合用时，可加快该品代谢，使血药浓度下降，并使苯妥英钠排泄减慢。

3．与西咪替丁等抑制肝微粒体酶活性的药物合用时，可减慢该品在肝内的代谢及其排泄，延长该品的血消除半衰期（t1/2），应根据血药浓度测定的结果调整剂量。

4．该品干扰双硫仑代谢，两者合用时，患者饮酒后可出现精神症状，故2周内应用双硫仑者不宜再用该品。

5．该品可干扰血清氨基转移酶和乳酸脱氢酶的的测定结果，可使胆固醇、三酰甘油水平下降。

6．与土霉素合用时，土霉素可干扰该品清除阴道滴虫的作用。

制剂

（1）0.2g

（2）0.25g

（3）0.5g

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