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来曲唑

药品

来曲唑（Letrozole），是一种有机化合物，化学式为C17H11N5，主要用作抗肿瘤药。

化合物简介
基本信息
化学式：C17H11N5
分子量：263.337
CAS号：112809-51-5
理化性质
密度：1.21g/cm3
熔点：181-183℃
沸点：472℃
闪点：214.2℃
外观：白色至灰白色结晶性粉末
药品简介
概况
来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在毒性，无诱变性及致癌作用，且毒副反应较小，耐受性良好，与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强。适用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝经后患者以及乳腺癌早期的治疗。
2005年12月英国药品和保健品监管机构批准瑞士诺华公司生产的来曲唑（弗隆）被用于治疗乳腺癌患者，允许其用于经手术治疗的、绝经后激素阳性的早期侵袭性乳腺癌患者。这是继2005年6月英国批准阿斯利康的瑞宁得后批准的第2个芳香酶抑制剂。在临床试验中两药均显示，与目前的标准三苯氧胺治疗相比可更好的预防乳腺癌复发的风险。
药理毒理
体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
药物吸收
口服来曲唑后，药物很快在胃肠道完全吸收，1h达最高血清浓度，并很快分布到组织间。血清蛋白结合率低，仅60%，血清终末消除相半衰期约2d。其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物。几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。
不良反应
随机分组试验表明，每天口服来曲唑2.5mg，与药物可能相关的不良反应的发生率为33%，明显低于AG组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心（2%～9%）、头疼（0%～7%）、骨痛（4%～10%）、潮热（0%～9%）和体重增加（2%～8%）为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等。
适应症
1、治疗绝经后晚期乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体阳性者或受体状况不明者），多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗；
2、用于局部晚期或扩散的绝经后乳腺癌的一线治疗（国外资料）；
3、用于接受过他莫昔芬标准辅助疗法5年的绝经后乳腺癌患者的延伸性辅助治疗（国外资料）；
4、用于激素阳性的乳腺癌早期患者的术后辅助治疗。
用法用量
每次2.5mg，口服，每日1次。性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系，故老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。据多年的临床经验总结也具有促排卵作用。
药物相互作用
该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高。
药典信息
基本信息
本品为4,4'-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基-亚甲基)-二苯腈，按干燥品计算，含C17H11N5应为98.0%~102.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭。
本品在丙酮中溶解，在甲醇中微溶，在水和0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。
熔点
本品的熔点（通则0612）为181~185℃。
吸收系数
取本品约10mg，精密称定，加甲醇2mL使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1mL中约含5µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在240nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E1%1cm）为1150~1222。
鉴别
1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2、取吸收系数项下溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在240nm的波长处有最大吸收。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集953图）一致。
检查
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
溶剂：乙腈-水（30:70）。
供试品溶液：取本品约20mg，精密称定，置200mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1mL中含0.1μg的溶液。
系统适用性溶液：取来曲唑系统适用性对照品（含杂质Ⅰ）适量，加乙腈溶解后，用溶剂稀释制成每1mL约含来曲唑0.1mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（ZorbaxSB-Cl8，4.6mm×150mm，5µm或效能相当的色谱柱），以水为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为230nm，进样体积20µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，来来曲唑峰的保留时间为8~10分钟，杂质Ⅰ峰（相对保留时间约为0.67）与来曲唑峰的分离度应不小于5.0。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），小于对照溶液主峰面积0.5倍的峰忽略不计（0.05%）。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈15mL，振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液
取来曲唑对照品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈15mL，振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
溶剂、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求
见有关物质项下。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗肿瘤药。
贮藏
遮光，密封保存。
制剂
来曲唑片。
安全信息
安全术语
S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。
S36：Wear suitable protective clothing.
穿戴适当的防护服。
风险术语
R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。
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