弥漫性泛细支气管炎( diffuse panbronchiolitis, DPB) 是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道。由于炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促。严重者可导致呼吸功能障碍。临床上易与其他慢性气道疾病混淆。
泛细支气管炎
一、DPB 的流行病学
全球最先提出DPB 概念的是日本的本间、山中等[1 ] 。他们于1969 年在研究肺气肿的过程中, 发现7 例以
呼吸性细支气管为主要病变的新的独立病种,并将其命名为弥漫性泛细支气管炎。1980 ～1982 年日本厚生省组织了DPB 第1 次全国性调查[2 ] ,确诊319 例,82 例经病理组织学证实为DPB。1988 年日本厚生省研究班组织DPB 第2 次全国性调查[3 ] ,确诊229 例。90 年代后,意大利、英国、法国、美国、韩国、台湾、新加坡也有报道[2 ,4-8 ] 。1990年,Fraser 在Diagnosis and diseases of the chest ,3rded[9 ]一书中对DPB 进行了描述,由此DPB 成为世界公认的新的病种。我国大陆1996 年中华结核和呼吸杂志上,
刘又宁[10 ] 和王厚东[11 ] 分别报道各1例有病理证实的DPB ( TBLB 和开胸肺活检) ; 至2002 年底,大陆文献报道已达78 例。我科近4年收治30余例正在总结中。
本病可能为一种全球性的疾病,但确有人种和地域的差异,以日本、韩国、中国为代表的东亚地区较为常见。目前尚缺乏全球发病情况的调查资料。日本流行病学调查资料[3 ] ,总结DPB 特点如下: ①本病遍及日本各地,无地区分布差异; ②患病性别:男女之比为1.4∶1 ,男性稍高,如考虑到就诊率则性别间无明显差异; ③发病年龄从10～80 岁各年龄组均有分布,以40～50 岁为发病高峰,推算患病率为11.1/ 10 万; ④发病与吸入刺激性气体及吸烟无密切关系; ⑤84. 8% 患者合并慢性副鼻窦炎或有
既往史,并且20.0 % 患者有慢性副鼻窦炎家族史。但发病时间与慢性副鼻窦炎的发病久暂和手术时间无关; ⑥发病的最初诊断常为其他呼吸道疾病,如慢性支气管炎、
支气管扩张、
支气管哮喘、肺气肿等占90% ,而诊断为DPB 的仅占10.0%。
二、DPB 病因及发病机制
本病至今病因不清,相关因素如下[3 ,12 ] :
1、感染：DPB 同时患有
慢性鼻窦炎者占80% 以上;DPB 患者均有不同程度的支气管黏膜病变或气道分泌物增多,呈慢性
气道炎症改变。因此,有观点认为与感染有关。
冷凝集试验多阳性及红霉素疗效好,推测也与
肺炎支原体感染有关。
2、与遗传因素有关的免疫异常：①本病有家族发病倾向; ②HLA-BW54 (人类白细胞抗原BW54) 多阳性(63.2 %) ,提示可能有一定的遗传基础。HLA-BW54是除印地安人与大部分犹太人外,包括中国人在内的蒙古系人种的特有抗原, 在日本人中约14.1% 阳性,中国人约10.4% 阳性。白种人极为少见,推测本病可能有一定的人种特异性。但目前已有白人患病的报道,因此本病与人种及地域相关的结论尚待今后总结大量病例后证实。韩国报道,朝鲜族发病者以HLA-B11 为多,因此,本病与HLA 的相关性并不一定限于HLA-BW54 。最新研究结果表明,在日本,DPB 患者与编码HLA-BW54的B*5401基因有高度相关性, 主要的
组织相容性抗原为HLA-B54-Cwl-A11/24；而在韩国,DPB患者高频率出现HLA-B55-Cwl-A11 和B62-A11, HLA-A11 与疾病有高度相关性。因此, Keicho 提出了“DPB
疾病易感基因”的假说; ③
冷凝集效价的升高也被认为与免疫异常有关。
3、刺激性有害气体吸入与大气污染：强酸烟雾、氯气、溶媒性气体、化学药品和各种粉尘等易致本病,如二氧化硫污染区域DPB 发病率较一般地区为高。
三、诊断标准
1、临床诊断标准：目前我国尚无自己的诊断标准,主要参考日本厚生省1998 年第二次修订的临床诊断标准[13 ] 。诊断项目包括必须项目和参考项目。必须项目: ①持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难; ②合并有慢性副鼻窦炎或有
既往史; ③胸部X 线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。参考项目: ①胸部听诊断续性
湿罗音; ②一秒钟用力呼气容积占预计值百分比( FEV1 占预计值%) 低下(70%以下) 以及
低氧血症( PaO2 < 80mmHg); ③血清
冷凝集试验(CHA) 效价增高(1 :64 以上)。确诊:符合必须项目1 、2 、3 ,加上参考项目中的2 项以上。一般诊断:符合必须项目1 、2 、3 。可疑诊断:符合必须项目1 、2 。
2、
病理诊断：有利于本病的确诊[14 ]。大体
标本: 肺表面弥漫分布多个细小灰白色
结节, 触之有细沙样、颗粒样不平感;切面可见广泛细支气管为中心的结节,有时可见支气管扩张。显微镜下组织病理学特点: ①DPB 定位于细支气管和呼吸性细支气管,而其他肺组织区域可以完全正常; ②主要特点为细支气管全壁炎; ③特征性改变为细支气管,呼吸性细支气管炎症使细支气管狭窄、阻塞;
肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变。而细支气管,
呼吸性细支气管炎症则表现为管壁增厚,淋巴细胞,浆细胞和组织细胞浸润。需要说明的是,典型病例经X 线和HRCT 即可诊断;临床和影像学改变不典型者,须取肺组织活检。
肺活检以开胸或经胸腔镜为好。
四、鉴别诊断：
DPB的鉴别诊断可以从三个层面进行分析:第一,从临床表现相似的疾病入手,需与COPD、
支气管扩张、支气管哮喘等疾病鉴别。第二,可从X 线及CT 表现相似的疾病展开鉴别,包括COPD、
支气管扩张、粟粒型肺结核、
结节病、肺淋巴管癌病、
肺泡细胞癌、
间质性肺疾病等。第三,与病理改变相似的疾病进行鉴别。主要沿细支气管分布的炎性病变除DPB 外,还有
呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD) 和慢性
外源性过敏性肺泡炎。它们的病理改变都以细支气管为中心,而且均为炎性改变,无特征性的细胞以供鉴别。但RBILD 可见到细支气管管腔内和周围的肺泡腔内大量的巨噬细胞聚集;慢性过敏性肺泡炎则应有大量的淋巴细胞浸润和嗜酸粒细胞浸润。在上述特点不十分显著时,应参考临床有关资料尤其是
影像学表现帮助鉴别。如慢性
外源性过敏性肺泡炎在
嗜酸粒细胞浸润不明显时,病理上与DPB 鉴别十分困难,但此时参考HRCT 变化,则二者完全不同:慢性外源性过敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片状阴影或网
结节影为主,分布不均匀,可有融合: 而DPB 则是弥漫分布于两肺,大小非常均匀的,以小叶为中心的小结节影,无融合。DPB 的病理表现有一定的特征性,结合HRCT 可以作出更为精确的诊断。
五、DPB 的治疗
1、红霉素应用[1 ,2 ,12 ,15 ] ：自1984 年日本工藤使用红霉素小剂量、长期给药疗法以来,得到了肯定的治疗效果。除部分支气管扩张的病例外,几乎所有的病例在用药4 周到3 个月后,各种临床表现都得到不同程度的改善。其治疗原则是,不管痰中的细菌种类如何,均应首选红霉素(ETM) 。初期病例每日口服红霉素400mg 或600mg ,治疗6 个月以上。对于病情发展的病例可持续用药2 年以上。停药后复发的病例,再使用仍然有效。因新大环内酯类药物每次给药量少,每日
给药次数亦减少(每日1～2次) ,故不良反应率较ETM 明显降低。而其他十四元环大环内酯类药物如甲红霉素(克拉仙，CTM) ,罗红霉素(RTM) 与ETM 疗效相同。十五元环的阿奇霉素(ATM) 我院的20余例均应用阿奇霉素,最厂已经观察2年以上,取得了很好的疗效。
关于红霉素治疗DPB 的机制目前尚不甚明了,可能与其抗炎作用和潜在的免疫调节作用有关,而与抗感染作用不大相关。有研究发现,红霉素可抑制气道上皮分泌IL-8；抑制中性粒细胞释放LT-B4 和弹性硬蛋白酶,减少中性粒细胞在气道黏膜的聚集;抑制
末梢血淋巴细胞的增殖和活化,促进单核-
巨噬细胞系统的成熟和分化等,从而抑制下呼吸道内不适当的过度炎症；抑制气道上皮分泌黏蛋白,并阻断Cl- 通道抑制水分的分泌,使气道黏液分泌减少。DPB 早期多合并
流感嗜血杆菌感染,晚期多为绿脓杆菌感染:红霉素可抑制绿脓杆菌生物被膜的产生,减少细菌毒性代谢产物(弹性硬蛋白酶和蛋白酶) 的产生;抑制菌毛的形成,也是其治疗DPB 有效的原因之一。
2、
皮质激素[1 ] ：糖皮质激素的应用,疗效虽不肯定,但应用普遍。其治疗机制可能主要在于其抗炎和
免疫抑制作用。通常为1～2mg·kg -1·d -1 ,待症状缓解后,渐渐减量。疗程至少6 个月,可于整个疗程中与大环内酯类药物配合使用,逐渐减量。
3、其他措施 包括抗生素、祛痰剂、扩张支气管药物、
副鼻窦炎的治疗等。
六、预后与展望
本病早期被认为是一种
预后不良的慢性气管
感染症。在日本,红霉素应用前(70 年代) 5 年生存率按初诊时间计算仅为42%;出现铜绿假单孢菌感染后仅为8%;自1985 年应用红霉素后,5 年生存率达到91% ,死亡率也从10% 下降到2% 左右,预后改善十分明显。如能早期诊断,早期治疗,DPB 是可以治愈的。
中国大陆的慢性支气管炎和支气管扩张的患者中可能存在一定数量的DPB 患者。因此,提高对本病的认识和警觉性尤其重要。早期发现更多的病例,获取国人DPB 的流行病学资料,制订自己的诊断标准和治疗原则,以及遗传因素对本病的影响等都是有待研究的重要课题。