注射用重组人凝血因子VIII

重组人凝血因子Ⅷ。

为白色饼状物，按标示量加入稀释液复溶后应为澄明液体，无可见不溶性微粒。

适用于甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和预防。甲型血友病患者的手术预防。本品不含血管假性血友病因子，因此不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。

500IU

任捷应在有甲型血友病治疗经验的医师指导下使用。任捷的剂量和治疗持续时间取决于患者因子Ⅷ缺乏的严重程度、出血的部位与范围以及患者的临床状况。应根据患者的临床反应调整给药剂量。在大手术或危及生命的出血事件中，对此替代治疗进行监控尤为重要。任捷所标示的一个国际单位(IU)的因子Ⅷ的活性大约相当于1ml正常人血浆中的因子Ⅷ的含量。所需因子Ⅷ剂量的计算基于实践经验，即每公斤体重的1IU因子Ⅷ平均可使血浆因子Ⅷ的活性升高约2IU/dL。可用下面的公式计算所需剂量：需要剂量（IU）=体重(kg)×因子Ⅷ期望升高值（IU/dL或）×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]对下列出血的控制和手术预防，根据以下的分期，因子Ⅷ活性不应低于下述相应阶段的特定血浆因子活性水平（以正常值的或IU/dL表示）。

本品禁用于已知对制剂的任何成份有超敏反应史的患者和已知对仓鼠蛋白有超敏反应史的患者。

1.一般注意事项：患者对任捷的临床反应可能存在个体差异。若使用推荐的剂量未控制出血，应测定血浆中凝血因子Ⅷ水平，并给予足够剂量的任捷，以获得满意的临床反应。若患者血浆因子Ⅷ水平未达到预期水平，或给予预期剂量后出血未控制，还应怀疑是否存在抑制物（中和抗体），并应做适当检测。2.过敏性反应和重度超敏反应：使用任捷可能发生变态反应型超敏反应。应当将超敏反应（包括荨麻疹[皮疹伴瘙痒]、全身性荨麻疹、胸部紧压感、哮鸣和低血）和过敏性反应的早期症状告知患者。如果发生变态或过敏性反应，应当立即停用任捷，并给予适当医疗处理，包括休克的治疗。若出现上述症状，根据反应的种类和严重程度，应建议停用任捷，并进行紧急治疗。3.中和抗体：使用凝血因子Ⅷ产品的患者可能出现有活性的中和抗体（抑制物）。与使用所有凝血因子Ⅷ产品一样，使用任捷时应通过适当的临床观察或实验室检测，监测患者是否有抑制物形成。已有在使用任捷后产生抑制物的报告。如果血浆中的因子Ⅷ活性未达到预期的水平，或在合适的剂量下出血没有得到控制，则应测定是否存在因子Ⅷ抑制物。在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高于5BU的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治疗可能无效，应考虑换用其它治疗方法。抑制物在既往未接受过因子Ⅷ产品治疗的患者中很常见，在既往接受过治疗的患者中也有报告。4.抗仓鼠蛋白抗体的形成：任捷含有痕量中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）蛋白。在接受任捷治疗的患者中，可能会发生对该非人源哺乳动物蛋白的超敏反应。5.实验室监测检查：根据临床指征，应使用一期法监测患者血浆的因子Ⅷ活性水平，以确定达到并维持足够的因子Ⅷ水平。推荐根据临床指征，使用因子Ⅷ活性恢复值和其它药代动力学参数指导给药剂量。监测因子Ⅷ抑制物的形成。如果血浆中的因子Ⅷ活性未达到预期的水平，或在合适剂量下出血没有得到控制，则应测定是否存在因子Ⅷ抑制物，并采用Bethesda单位(BU)确定抑制物的滴度。6.相容性：在缺少相容性研究的情况下，复溶后的任捷不能与其它药品共用同一导管或容器给药。

本品尚未进行动物生殖方面的研究。尚不清楚本品是否会对胎儿造成伤害，或是否会影响生殖能力。尚无关于因子Ⅷ替代治疗对分娩影响的研究信息。尚不清楚本品是否会被分泌至人类乳汁中。由于甲型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏妊娠和哺乳期应用因子Ⅷ产品的经验。只有在有明确指征时才能在妊娠女性和哺乳期女性中使用本品。

本品的临床试验尚未纳入≥ 65岁受试者。总体而言，老年患者的剂量选择应个体化。

药理作用：活化因子Ⅷ是活化因子IX的辅因子，可加快因子X转化为活化因子X。活化的因子X可将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白可形成不溶性凝块。本品（注射用重组人凝血因子Ⅷ，BDDrFⅧ）是重组DNA产品，其功能特点与内源性因子Ⅷ相当。因子Ⅷ是甲型血友病（典型性血友病）患者缺乏的特异性凝血因子。本品给药可升高因子Ⅷ的血浆水平，并可使这些患者的凝血缺陷得到暂时纠正。毒理研究：重复给药毒性大鼠重复给药试验：SD大鼠(4/性别/组)接受本品0 (溶剂)、200、400、800、1600 IU/kg/天的每日一次静脉给药，给药10或11天。本试验的NOAEL（未观察到毒性反应剂量）≥1600 IU/kg/天。SD大鼠（10/性别/组）每日一次静脉给予本品，剂量为0（溶剂）、50、250、1250 IU/kg/天，给药4周。在本品给药动物中，存在对本品的剂量相关性抗体诱导反应。在250和1250 IU/kg/天剂量组的少数动物中，APTT（活化部分凝血酶原时间）轻微延长。认为APTT的轻微延长继发于抗BDDrFVIII抗体的应答反应，该应答反应可能会中和外源性重组人因子Ⅷ和大鼠内源性因子Ⅷ活性。此中和反应会导致APTT延长。本试验的NOAEL≥1250 IU/kg/天。猴重复给药试验：食蟹猴每天一次静脉给予BDDrFVIII，剂量为0 (溶剂) (1/性别)、800 (2/性别)、1250 (2/性别) IU/kg/天，共给药7天。在第7天，与既往未接受给药的动物相比，4只既往接受过给药的动物中的3只动物的血浆因子Ⅷ活性下降。这提示出现了抗体应答，使外源性重组人因子Ⅷ和猴内源性因子Ⅷ活性均受到中和。但在该试验中，未对抗BDDrFVIII抗体进行检测。本试验的NOAEL≥1250 IU/kg/天。食蟹猴（3/性别/组）静脉给予本品 4周，剂量为0（溶剂）、50、250和1250 IU/kg/天。除进行了全面性临床检查、临床实验室检查和尸检外，还分别在试验前、第13、20和28天，评估了因子Ⅷ的血浆活性；在试验前和第28天，对抗本品抗体及其中和活性进行了检测。试验中发现1只动物死亡，3只因处于濒死状态而被处死。这些动物的死亡发生于计划采血日（第20和第28/29天）或在采血日后不久，每只动物的主要体征是静脉注射部位的出血和/或明显贫血。与给药相关的临床体征是广泛性出血和静脉注射部位瘀伤。2只濒死动物出现体重下降，1只濒死动物出现食物摄入下降。在250和1250 IU/kg/天剂量组的动物中，出现了剂量和时间依赖性抗BDDrFVIII抗体，并伴有APTT延长、红细胞指数(PCV、Hb和RBC计数)下降，和因子Ⅷ血浆活性下降。可观察到的治疗相关性病变仅限于静脉注射部位及其它散在部位的出血，这些变化主要见于250和1250 IU/kg/天剂量组的动物。组织学方面的治疗相关性变化包括静脉注射部位及各种其它器官的出血，包括心脏、皮下组织、膀胱、脊椎管、骨骼肌、胃肠道和结缔组织。心脏是出血和水肿这类组织学病变的易发部位，并可伴继发性炎症及早期纤维化，有时与心肌退行性病变有关。关于本试验中所观察到的所有不良影响，认为与对重组人因子Ⅷ和猴内源性因子Ⅷ的中和抗体应答有关。中和抗体应答可导致获得性血友病综合征，并易发多器官出血，以及死亡、垂死、贫血和出血诱发的炎症。本试验的NOAEL为50 IU/kg/天。但在任何剂量下，均未观察到与BDDrFVIII免疫原性无关的不良影响。致突变试验：BDDrFVIII静脉给药，剂量为2490、4980、9960 IU/kg/天，小鼠骨髓微核试验结果为阴性。局部耐受性试验：在猴中开展的重复给予Xyntha试验中，对局部注射部位进行了镜检评估。所有试验动物，包括对照组的注射部位均可见红斑。镜检结果：在接受Xyntha注射的动物中以及对照组动物中的注射部位，可见轻、中度血管周围和血管嗜中性粒细胞浸润性炎症和/或纤维化，并常伴有出血。接受Xyntha注射的试验动物中，出血程度较对照组更重。

在一项关键性交叉设计的临床试验中，30例既往接受过治疗的患者[PTPs] (≥ 12岁) 单次输注本品50 IU/kg，随后注射另一种全序列重组因子Ⅷ（FLrFⅧ，Advate?）作为对照；或首先单次输注FLrFⅧ，随后再应用本品。采用一期法，测定了这两种制品的血液内浓度。在平均Cmax和AUC∞方面，本品与FLrFⅧ比值的90%置信区间处于预先定义的界限内（80 %～125 %），证明本品与FLrFⅧ具有药代动力学等效性。此外，在本试验中，25例PTPs患者接受剂量为50 IU/kg的本品单次注射，之后随访6个月。基线与第6个月比较，药代动力学参数相似，表明本品的药代动力学特点不存在时间依赖性变化；在本品的Cmax和AUC∞平均数值方面，第6个月与基线比值的90 %置信区间处于预先确定的界限内（80 %～125 %）。

于2～8 ℃避光保存和运输。禁止冷冻。

36个月。