甲磺酸雷沙吉兰片

甲磺酸雷沙吉兰片，适应症为适用于原发性帕金森病患者的单一治疗（不用左旋多巴），以及作为左旋多巴的辅助用药用于有剂末波动现象的帕金森患者。

成份

本品有效成份为雷沙吉兰，其化学名为(R)-2，3-二氢-N-2-炔丙基-1H-茚-1-胺甲磺酸盐

分子式：C12H13N·CH3SO3H

分子量：267.34

性状

白色或类白色圆形片。

适应症

适用于原发性帕金森病患者的单一治疗（不用左旋多巴），以及作为左旋多巴的辅助用药用于有剂末波动现象的帕金森患者。

规格

1mg（以雷沙吉兰计）

用法用量

口服，无论是否与左旋多巴联合用药，每日用量均为1mg。

本品不受食物影响。

老年人：无需调整剂量

儿童和青少年（<18周岁）：不推荐用于这一人群，安全性和有效性尚不清楚。

肝功能损害：雷沙吉兰禁用于重度肝功能损害患者。中度肝损害患者应避免使用雷沙吉兰。轻度肝功能不全患者开始使用雷沙吉兰时应谨慎。患者由轻度肝功能不全转变为中度肝功能不全时，应停止服用雷沙吉兰。

肾功能损害：肾功能损害患者服用本品无需调整剂量。

不良反应

对1360例患者进行了雷沙吉兰的临床研究，连续2017个病人年。在一双盲安慰剂对照研究中，共529例患者服用雷沙吉兰1mg/day，连续212个病人年，另外539例患者服用安慰剂，连续213个病人年。

单独给药

下面列举了安慰剂对照研究中发生率较高的不良反应。患者服用雷沙吉兰1mg/kg（雷沙吉兰组，n=149，安慰剂组，n=151）。与安慰剂相比至少有2%差异的不良反应用斜体字标出。

括号里表示的是不良反应发生率，雷沙吉兰VS安慰剂。

不良反应以其发生率分为以下几类：频繁（>1/10）、常见（>1/100，10）、不常见（>1/1000，100），少见（>1/10000，<1/1000）、极少见（<1/10000包括单独报道）。

整体：频繁：头痛（14.1% vs 11.9%），常见：流感综合征（6.0% vs 0.7%）、不适（2.0% vs 0%）、颈痛（2.0% vs 0%）、过敏反应（1.3% vs 0.7%）、发热（2.7% vs 1.3%）

心血管系统：常见：心绞痛（1.3% vs 0%），不常见：脑血管事件（0.7% vs 0%）、心肌梗死（0.7% vs 0%）

消化系统：常见：消化不良（6.7% vs 4%）、厌食（1.3% vs 0%）

血液和淋巴系统：常见：白细胞减少症（1.3% vs 0%）

骨骼肌系统：常见：关节痛（7.4% vs 4%）、关节炎（2.0% vs 0.7%）

神经系统：常见：抑郁（5.4% vs 2%）、眩晕（2.0% vs 0.7%）

呼吸系统：常见：鼻炎（2.7% vs 1.3%）

特殊感觉：常见：结膜炎（2.7% vs 0.7%）

皮肤及其附属物：常见：接触性皮炎（1.3% vs 0%）、水泡大疱疹（1.3% vs 0%）、皮肤癌（1.3% vs 0.7%）

泌尿生殖系统：常见：尿急（1.3% vs 0%）

辅助给药

下面列举了安慰剂对照研究中发生率较高的不良反应。患者服用雷沙吉兰1mg/kg（雷沙吉兰组，n=380，安慰剂组，n=388）。与安慰剂相比至少有2%差异的不良反应用斜体字标出。

括号里表示的是不良反应发生率，雷沙吉兰 vs 安慰剂。

整体：常见：腹痛（3.9% vs 1.3%）、意外损伤（原发性跌倒）（6.0% vs 0.7%）、颈痛（1.6% vs 0.5%）

心血管系统：常见：体位性低血压（4.7% vs 1.3%），不常见：心绞痛（0.5% vs 0%）、脑血管事件（0.5% vs 0.3%）

消化系统：常见：便秘（4.2% vs 2.1%）、呕吐（3.4% vs 1.0%）、厌食（2.1% vs 0.5%）、口干（3.4% vs 1.8%）

骨骼肌系统：常见：关节痛（3.2% vs 1.3%）、腱鞘炎（1.3% vs 0.7%）

代谢和营养系统：常见：体重降低（4.2% vs 1.5%）

神经系统：频繁：运动障碍（10.3% vs 6.4%）、常见：张力障碍（2.4% vs 0.8%）、梦魇（2.1% vs 0.8%）、共济失调（1.3% vs 0.3%）

皮肤及其附属物：常见：发疹（2.6% vs 1.5%）不常见：皮肤黑色素瘤（0.5% vs 0.3%）

其它雷沙吉兰临床研究（其它剂量的研究或没有安慰剂对照的研究）报道的重要不良反应。有两例患者分别发生横纹肌溶解（两例均发生于跌倒和制动作用延迟以后）和抗利尿激素（ADH）分泌不适。这些事件的复杂性不可能确定雷沙吉兰在发病机理中所处的地位。

禁忌

对雷沙吉兰或本品中任何组分过敏者禁用。

使用其它单胺氧化酶（MAO）抑制剂或哌替啶时禁用。在使用雷沙吉兰与使用其它MAO抑制剂或哌替啶之间至少间隔14天。

重度肝损害患者禁用雷沙吉兰。

注意事项

应避免雷沙吉兰和氟西汀或氟甲沙明的联合应用。使用雷沙吉兰前应停用氟西汀或氟甲沙明至少5周。使用氟西汀或氟甲沙明前应停用雷沙吉兰至少14天。

不推荐雷沙吉兰与右美沙芬或拟交感神经药（如目前常用的含有麻黄碱或为麻黄碱的鼻或口腔的减充血剂以及感冒用药）联合应用。

在临床研究中出现黑色素瘤的病例，可能与雷沙吉兰相关。据相关数据显示，抗帕金森病药无一例外的均有很高的致皮肤癌（不仅仅是黑色素瘤）可能。任何的皮肤损伤均需由专科医生进行评估。

轻度肝功能不全患者开始服用雷沙吉兰时需谨慎。中度肝功能损害患者应避免服用雷沙吉兰。患者由轻度肝功能损害转变为中度肝功能损害时应停止服用雷沙吉兰。

孕妇及哺乳期妇女用药

无妊娠期妇女服用雷沙吉兰的经验。一般生殖毒性、器官形成期生殖毒性和围产期生殖毒性的动物研究结果并未有给予雷沙吉兰导致的直接或间接的毒性效应。妊娠期妇女应用雷沙吉兰时应谨慎。

试验数据显示，雷沙吉兰抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。雷沙吉兰是否进入人乳汁尚不清楚。哺乳期妇女应用雷沙吉兰时应谨慎。

儿童用药

不推荐用于这一人群，安全性和有效性尚不清楚。

老年用药

无需调整剂量。

药物相互作用

有一些已知的雷沙吉兰与非选择性MAO抑制剂和其他药物的药物相互作用。

雷沙吉兰不应与其他MAO抑制剂联用。因为非选择性MAO抑制剂由导致高血压危象的危险。

有雷沙吉兰与哌替啶和MAO抑制剂（包括其它选择性MAO-B抑制剂）联合应用的严重不良反应报道。

应避免雷沙吉兰与氟西汀和氟甲沙明联合应用。

有关于MAO抑制剂（包括其它选择性MAO-B抑制剂）与拟交感神经药相互作用的报道。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，不推荐其与拟交感神经药（如目前常用的含有麻黄碱或为麻黄碱的鼻或口腔的减充血剂以及感冒用药）联合应用。

有关于非选择性MAO抑制剂与右美沙芬相互作用的报道。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，不推荐其与右美沙芬联合应用。

有关于MAO抑制剂（包括其它选择性MAO-B抑制剂）与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类和四环类抗抑郁药的联合应用时出现严重不良反应的报道。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，与抗抑郁药联合应用时应谨慎。

雷沙吉兰作为长期服用左旋多巴的患者的辅助治疗时，左旋多巴对雷沙吉兰的清除率无显著影响。

体外代谢研究显示，细胞色素P450 1A2（CYP1A2）是雷沙吉兰的主要代谢酶。联合服用雷沙吉兰和环丙沙星（CYP1A2抑制剂）时，雷沙吉兰AUC增加83%。联合服用雷沙吉兰和胆茶碱（CYP1A2酶底物）时，两者的药代动力学参数均不受影响。因此，CYP1A2可能会改变雷沙吉兰的血浆水平，服药时需谨慎。由于诱导CYP1A2酶代谢，吸烟患者的雷沙吉兰血浆水平有降低的可能。体外研究结果，当雷沙吉兰浓度为1g/ml（相当于帕金森患者多次服用1mg雷沙吉兰，Cmax 5.9～8.5ng/ml的160倍），不会抑制细胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。此结果显示，治疗浓度的雷沙吉兰与这些酶的底物无显著的相互作用。

联合服用雷沙吉兰和恩他卡朋，可增加雷沙吉兰口服清除率28%。

甲硫氨酸/雷沙吉兰的相互作用：4个酪胺的阳性对照研究（健康志愿者和帕金森患者），同时要求患者自测餐后血压（464例患者服用0.5或1mg/day雷沙吉兰或安慰剂作为左旋多巴的辅助治疗，无服用甲硫氨酸限制，连续6个月）。结果在没有甲硫氨酸限制的前提下，并未发现甲硫氨酸/雷沙吉兰相互作用的报道。因此，在没有甲硫氨酸限制的情况下，服用雷沙吉兰是安全的。

药物过量

临床研究中没有药物过量的报道。理论上，药物过量可以显著抑制MAO-A和MAO-B。健康志愿者单次服用雷沙吉兰20mg/day，或者以剂量10mg/day，连续10天。不良反应为轻度或中度，与雷沙吉兰无相关性。在剂量渐增研究中，雷沙吉兰作为长期左旋多巴治疗的辅助治疗，剂量为10mg/day。有心血管系统不良反应（包括高血压和体位性低血压）导致治疗终止的报道。这些现象与非选择性MAO抑制剂相似。

没有专门的解毒药。如果发生药物过量，患者需要严密监测，并进行对症治疗和支持性治疗。

临床试验

雷沙吉兰的有效性研究主要通过以下三个研究确立：试验Ⅰ：单独治疗，试验Ⅱ和Ⅲ：作为多巴胺的辅助治疗。

单独治疗：

共有404例患者进入随机试验Ⅰ，安慰剂组138例患者，雷沙吉兰1mg/day组134例患者，雷沙吉兰2mg/day组132例患者，连续26周，无阳性对照。药物有效性的评定，主要是按照统一的帕金森病评分（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分）与基线相比的改变值。第26周/试验终末结果分析（LOCF，Last Observation Carried Forward）结果显示，与安慰剂相比，雷沙吉兰组的平均改变值有统计学差异（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分，雷沙吉兰1mg/day组与安慰剂的差值为-4.2，95%可信限为[-5.7，-2.7]，P<0.00001；雷沙吉兰1mg/day组与安慰剂的差值为-3.6，95%可信限为[-5.0，-2.1]，P<0.0001。RPORS Motor，part Ⅱ：雷沙吉兰1mg/day组与安慰剂的差值为-2.7，95%可信限为[-3.87，-1.55]，P<0.0001；雷沙吉兰2mg/day组与安慰剂的差值为-1.68，95%可信限为[-2.85，-0.51]，P=0.0050。雷沙吉兰虽然对轻度疾病患者的药效中等，但药效明显。雷沙吉兰的药效明显，对患者生活质量有益（由PD-QUALI评分评定）。

辅助治疗：

试验Ⅱ中的患者随机分为安慰剂组（229例）、雷沙吉兰1mg/kg组（231例）或儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂恩他卡朋200mg（227例），均与左旋多巴（LD）/脱羧酶抑制剂按预定剂量服药，连续18周。试验Ⅲ的患者随机给予安慰剂（159例）、雷沙吉兰0.5mg/kg（164例）或雷沙吉兰1mg/kg（149例），连续26周。

两个试验有效性的主要测定方式为观测从基线值到起效的时间（OFF）（由随访前3天24小时日志中测定）。

试验Ⅱ中给药组从基线值到起效的平均时间与安慰剂组相比减少0.78小时（即-0.78小时），95%可信限为[-1.18，-0.39]，P=0.0001。雷沙吉兰1mg组的减少值与恩他卡朋组相似（-0.80小时，95%可信限为[-1.20，-0.41]，P<0.0001）。试验Ⅲ中给药组从基线值到起效的平均时间与安慰剂组相比减少0.94小时（即-0.94小时），95%可信限为[-1.36，-0.51]，P<0.0001。雷沙吉兰0.5mg组也有显著改善，但其改善强度较低。主要药效终末点结果的可靠性由一系列附加的统计模型证实和3个试验中证明（ITT，每个方案和完成符）。

药效的次要评价指标为“关”状态ADL评分（Activities of Daily Living subscale scores，日常生活活动评分）和ON期UPDRS motor，雷沙吉兰组与安慰剂组相比具有显著的优势。

药理毒理

1．药理

雷沙吉兰为有效的不可逆的MAO-B选择性抑制剂，可增加纹状体细胞外多巴胺水平。在多巴胺能运动机能障碍模型中，雷沙吉兰通过提高多巴胺水平和间接增加多巴胺能活性发生有效的活性。

其主要代谢物1-Aminoindan（1-氨基茚满）无MAO-B抑制活性。

2．毒理

临床前进行的一系列安全性药理学、重复给药毒性和生殖毒性研究结果显示，雷沙吉兰对人类无特殊毒性。

体内和采用细菌或肝细胞进行的多种体外研究结果显示雷沙吉兰无致突变毒性。在临床很难达到的产生过度细胞毒性浓度的条件下，雷沙吉兰的代谢物可激活雷沙吉兰使诱导染色体畸变的几率增加。

当系统暴露为人类服用1mg/day时系统暴露的84~339倍时雷沙吉兰对大鼠无致癌性。当系统暴露为人类服用1mg/day时系统暴露的144~213倍时，雷沙吉兰可增加小鼠支气管和/或肺肿瘤和/或癌。

药代动力学

吸收：雷沙吉兰能很快被吸收，约0.5小时可达血浆峰浓度（Cmax）单次给予雷沙吉兰的绝对生物利用度为36%。与高脂食物同服时，食物不影响雷沙吉兰的达峰时间（Tmax），虽然Cmax和血浆暴露（AUC）分别下降约60%和20%。由于AUC没有大幅度的改变，因此，雷沙吉兰的服用不受食物影响。

分布：单次静脉给药的最大分布容积为243L。以14C标记的雷沙吉兰单次口服的血浆蛋白结合率约为60～70%。

代谢：雷沙吉兰排泄前几乎全部经过肝脏进行生物转化。雷沙吉兰主要通过两个途径进行代谢：N-脱烷基和/或羟化，转化为1-氨基茚满、3-羟基-N-炔丙基-1-氨基茚满和3-羟基-1-氨基茚满。体外研究显示雷沙吉兰的代谢主要通过细胞色素P450酶系，CYP1A2为主要的代谢酶。雷沙吉兰及其主要代谢物的主要通过形成葡萄糖醛酸苷进行消除。

排泄：口服14C标记的雷沙吉兰主要通过尿液排泄（62.6%），其次通过粪便排泄（21.8%）。给药后38天可以回收给药量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉兰以原形药通过尿液排泄。

线性/非线性：雷沙吉兰剂量为0.5～2mg时，其药代动力学呈线性，终末半衰期为0.6～2小时。

患者特征

肝功能损害患者：中度肝功能损害患者的AUC和Cmax分别增加80%和38%。中到重度肝功能损害患者的AUC和Cmax分别增加568%和83%。

肾功能损害患者：中度肾功能损害（CLcr 50～80ml/min）患者和中度肾功能损害（CLcr30～49ml/min）患者的药代动力学特征与健康志愿者的相似。

贮藏

密封，阴凉干燥处储存。

包装

铝塑水泡眼包装外罩铝塑复合膜袋，10片/板

有效期

暂定24个月

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