程序性坏死

生物学术语

传统观点认为，坏死是非程序性的。但实际上，细胞中同样存在受到精密信号控制的坏死方式，即程序性坏死。程序性坏死，也叫坏死性凋亡，是一种有别于凋亡，凋亡的程序性细胞死亡方式。程序性坏死与传统的坏死特征类似，质膜破裂，引发炎症反应。程序性坏死与缺血性损伤、神经退行性疾病有关，同样是近年来细胞死亡研究的热点。

坏死特征

生理生化特征

程序性坏死的特点是在坏死过程中，产生ROS，DNA随机降解，产生大量促炎症因子，并且常形成坏死小体（necrosome）结构。检测程序性坏死的非镜检手段，主要是检测细胞内ROS的生成和坏死小体及其下游蛋白的表达量进行。如，坏死小体组成蛋白RIP1/3，磷酸化的MLKL。

形态学特征

形态上，程序性坏死的细胞表现出明显的坏死特征，包括细胞变圆，胞质肿胀，细胞器膨大，但染色质不凝结，最终细胞膜破裂，细胞内容物流出，细胞死亡。电镜下，则可以看到程序性坏死的细胞的溶酶体破裂，其他细胞器变形扭曲，细胞核发生一部分的超微结构改变,染色质溶解等。右图1为5微米尺度下的程序性坏死细胞。

坏死通路

程序性坏死的最经典通路为：TNFα-RIP1/3-MLKL，依靠TNFα与膜受体结合，信号转导招募并形成胞内的复合体Ⅰ和复合体Ⅱ，再形成坏死小体，激活MLKL，最终导致程序性坏死。而程序性坏死也有其他通路，比如由胞内信号介导的方式，toll样受体（TLR）能感知内吞进入细胞的病毒核酸，从而激活RIP3相关的程序性坏死。除了以上的受体介导通路外，还有非受体介导的通路。

TNFα介导的程序性坏死

TNFα，肿瘤坏死因子阿尔法，在caspase酶被抑制的时候激活，从而诱导程序性坏死。整个通路如下：TNFα与细胞膜上的受体TNFR结合，受体招募TRDD，RIPK1等形成复合体Ⅰ，接着复合体Ⅰ脱离TNFR，由RIPK1，RIPK3，FADD，TRADD，caspase-8形成复合体Ⅱ，然后如果caspase-8失活，则RIPK1和RIPK3将能够相互磷酸化，从而成为坏死小体。RIPK1和RIPK3磷酸化后获得激酶活性，将MLKL磷酸化，使其获得活性。获得活性的MLKL发生寡聚化，并与膜内侧小叶结合，形成选择性的离子通道，导致钙离子，镁离子，钾离子内流，细胞渗透压改变，最终导致细胞膜破裂，细胞坏死。

内源性分子介导的程序性坏死

当病毒释放了核酸进入细胞内，就将激活内源性的程序性坏死通路。 Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）能够识别并结合细胞质中的双链DNA分子，同时激活RIPK3，使其磷酸化，获得激酶活性。激活的RIPK3磷酸化MLKL，诱导细胞程序性坏死。该通路不需要RIPK1的参与。 toll样受体3（TLR3）能够识别并结合细胞质中的双链RNA分子，并通过结合的toll样受体连接分子1（TRIF）招募并磷酸化RIPK1和RIPK3，从而促进坏死小体的生成，进而诱发程序性坏死。

其他通路

程序性坏死还有许多通路。虽然激活的方式各不相同，但最终都会激活RIPK和MLKL。干扰素Ⅰ/Ⅱ型可以激活双链RNA依赖性激酶（PKR），而PKR则能够结合RIPK1和RIPK3，介导其磷酸化，最终激活MLKL，执行程序性坏死功能。toll样受体4（TLR4）属于膜受体，能够结合LPS等危险信号分子，并依靠结合的TRIF招募RIPK1和RIPK3，形成坏死小体并介导程序性坏死。TRAIL能够在酸性环境下将细胞凋亡转化为RIPK1依赖性的坏死通路。缺少死亡结构域的TNFR可以通过RIPK1-FADD-caspase-8复合物启动坏死。甚至还有通过射线照射引发的RIPK1激活，从而诱导程序性坏死。此外，还有许多种参与程序性坏死的其他辅助通路。如PARP-1通过损伤线粒体和DNA诱发程序性坏死，ROS能够破坏细胞膜诱发坏死，钙离子可以活化LOX家族引发溶酶体脂质过氧化促进坏死，等等。参与程序性坏死的通路复杂而精密，相互之间又有交集，这也反应了程序性坏死是受到严密调控的细胞死亡过程。

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