罗氟司特

新型COPD治疗药物

罗氟司特为磷酸二酯酶- 4（PDE - 4）抑制剂，是新型COPD治疗药物。它用于治疗严重COPD患者支气管炎相关咳嗽和黏液过多的症状。罗氟司特不计划用于治疗并发原发肺气肿的COPD患者。

英文别名

3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; B 9302-107; BY 217; BYK 20869; Daxas; Roflumilast / 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; 3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; N-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide

作用机理

罗氟司特是选择性4型磷酸二酯酶(PDE-4)长效抑制剂，有抗炎作用。磷酸二酯酶为一组至少包括11种亚型酶的酶族，具有催化分解信使分子环腺苷酸和（或）环鸟苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫细胞中的一种主要环腺苷酸代谢酶，磷酸二酯酶-4被抑制可导致体内cAMP蓄积，其浓度过高可触发PKA通路，PKA的激活导致环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB），和激活转录因子1（activating transcription factor 1，ATF-1）的磷酸化，从而抑制促炎介质的产生。此外，磷酸二酯酶-4抑制剂也已在动物气道炎症模型中显示具有治疗效应。

罗氟司特选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤：环核苷酸cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使, 在各种细胞外信号包括激素、自体活性物质和神经递质引起的生物学反应中起重要作用。磷酸二酯酶( PDE ) 具有水解细胞内cAMP 或cGMP 的功能, 使其转变为失去活性的单核苷酸的关键酶, 是cAMP和cGMP 水解的惟一途径。PDE 家族有11个不同的成员, 即PDE1~ PDE11, 在不同的组织和细胞中有不同的表达。它们在结构、生物化学和药理特性上互不相同。PDE4是cAMP代谢的主要调节者, 是炎症和免疫细胞的主要PDE 同工酶, 也是分布于肺部的主要PDE 同工酶, 是PDE 家族中最大的一群, 有4 个亚型( PDE4A, B, C, D)。每一亚型来源于1个不同的基因, 并包含多种变异体。各种PDF4分子有3个高度同源的区域: 水解催化部位位于中心到C 端的区域, 以及两个上游保守区( up-stream conserved regions, UCRl和UCR2)。PDE4与多种炎性细胞的cAMP 水解有关。由于cAMP 可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应, 因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放, 进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

药代动力学

罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶 P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2～3倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。健康人经口给予罗氟司特500 μg，1次/d,24 h后罗氟司特N-氧化物的游离血药浓度约为1～2 nmol/L,其血浆蛋白结合力约为97 %。吸烟对罗氟司特药代动力学的影响较小。

体外实验及动物模型试验都表明：罗氟司特具有广泛的抗炎作用。在体外，罗氟司特N-氧化物可以影响许多类型的细胞能，包括中性粒细胞，单核/巨噬细胞，CD4+和CD8+ T细胞，内皮细胞，上皮细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞。通过对这些细胞的影响，罗氟司特作用于COPD 发病机制的多个环节。在体内，罗氟司特对于慢性阻塞性肺病发病机制的多个方面都有作用，如烟草引起的肺部炎症反应、呼吸道纤毛运动障碍、肺纤维化、肺气肿、气道重塑、氧化应激反应、肺血管重建和肺动脉高压等。

药品信息

罗氟司特于1993年由Altana Pharma公司研发，其国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)命名为3-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名为Daxas，(又称Daliresp)，研究编码为APTA2217， B9302-107，BY 217 和BYK 20869。

美国FDA证实罗氟司特每日一片能减少严重的慢性阻塞性肺病(COPD)急性发作频率，减缓症状恶化.

欧盟已2010年7月批准Nycomed公司罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市,用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。本品为一日1次用药的口服片剂，须与其他支气管扩张药合用，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD(舒张后FEV1小于预计值的50%)的维持治疗。本品作为新一类COPD治疗药物，预计将很快投放欧洲市场，首先上市的国家为德国和英国。

制剂及规格：片剂，0.5㎎/片

知识产权情况

罗氟司特在中国有化合物专利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用” (WO09501338、CN94192659),该专利于1994年7月2日申请，1999年12月1日授权，保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用。该专利将于2014年7月2日到期。

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