美国GMP认证

法令术语

美国GMP认证最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。

简介

中国自1988年正式推广GMP标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。

GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一个共同的目的：

防止不同药物或其成份之间发生混杂；

防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染；

防止差错与计量传递和信息传递失真；

防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生；

防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；

制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要----因为药品生产企业若未通过GMP认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。

发展历程

四十年代和五十年代：1941年美国一家制药公司生产的磺胺噻唑片因被镇静安眠药苯巴比妥污染而致使近300人死亡或受伤害。这一事件促使FDA对有关药品的生产和质控的规定进行彻底修改，后来就演变成为今天的GMP。1944年通过的《公众健康服务法》覆盖了相当大的范围，包括对生物制品的管理和可传染疾病的控制。

二战时期，FDA就要求制药公司对某一产品进行批认证。从每一批产品中抽出的样品必须上交到FDA进行检测，FDA再对产品的销售进行批准。这一规定分别于1941年和1945年开始对胰岛素和青霉素执行，以后又扩展到了所有的抗生素。后来，这种对药品生产进行批认证的规定在1983年前停止执行。

1955年，Jonas Salk发现了用预防接种的方法预防脊髓灰质炎。许多厂商开始生产自己的疫苗。由于有一家公司未能将其一批产品中的病毒完全灭活，导致约60人接种此种疫苗后感染病毒而患病，另外，在这些患者的家庭成员还有99人也感染上了该病毒。

六十年代：沙利度胺作为一种治疗妇女妊娠呕吐

1976年签署的《医用设备修正案》，加强了FDA对医用设备的监管权。一种由2百万妇女使用的避孕器械致使许多人严重受伤而促成了该修正案的通过。该产品因与高发生率的骨盆感染、不孕和一些死亡病例有关而于1975年从市场上被撤销。该修正案规定多数医用设备（特别是中度或高度危险的设备）的生产商在上市前必须向FDA提供产品的安全性和有效性数据，另外还建立了一套药品上市前和上市后监管体系，包括FDA监管制药公司是否符合GMP，是否在产品设计和生产时正确地记录，并根据申诉对体系进行维护。

八十年代，FDA开始出版一系列的指导性文件，对于理解目前GMP规则起了很大作用。其中之一就是1983年出版的《药品处理过程中计算机系统的检查指南》，对计算机的功能做出了早期的展望，可能已标志着计算机认证的开始。1989年，著名的《过程认证中的总原则指导方针》概括了目前我们对药品和设备的过程认证的思考与期望。

药用活性成分（Active Pharmaceutical Ingredients）以前被称作药用化学物质（Bulk Pharmaceutical Chemicals）。近来这种术语上的变化反映了这样的事实，有些活性成份是利用生物学的方法而不是化学方法生产的。新化学实体（New Chemical Entity）这一术语现在常被表述成新分子实体（New Molecular Entity），也是同样的道理。

天然产生的L-色氨酸和5-羟色氨酸过去常常被用作食品补充剂，作为对失眠、忧郁、肥胖和注意力缺失儿童的辅助治疗。1989年，人们发现一种流行病，嗜曙红细胞过多—肌痛综合症的发病与含L-色氨酸的食品补充剂有关。美国疾病控制中心

美国70%-80%或更多的用于生产的药用活性成份来自于生产标准并不高的境外厂商。有鉴于此，欧盟和美国最近发表了药用活性成份生产指导的草案文件。《生产、处理或持有药用活性成份的工业指导》是1989年发布的，药品GMP（CFR第210和211部分）同样适用于药用活性成份的生产。

九十年代以来，对药品和生物制品的GMP进行修订的工作并未完成，但它却真正代表了FDA目前的思想。《电子记录的最终规则》（21CFR第11部分）要求进行某些控制，以保证所有数据和计算机系统的安全性和准确性。

1992年美国国会通过《通用名药品强制法》，对一些简化新药申请中的非法行为进行禁止和处罚。该法案的产生来源于一件贿赂和造假案。一家通用名药品公司的经理贿赂FDA的新药审评人员，向FDA递交的资料不是对自己产品的检测结果，而是对商标名药品的检测结果。涉案人员最终被清除出制药业，禁止再在此行业工作。

相关认证

FDA是美国食品药物管理局的英文缩写，它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。通过FDA认证的食品、药品、化妆品和医疗器具对人体是确保安全而有效的。在美国等近百个国家，只有通过了FDA认可的材料、器械和技术才能进行商业化临床应用

FDA

食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)隶属于美国国务院保健与服务部 (U．S． Department Of Health and Human Services)的公共健康服务署(Public Health Service)，负责美国所有有关食品，药品，化妆品及辐射性仪器的管理，它也是美国最早的消费者保护机构，将近9,000名员工，管理着每年约1兆美元市场的制造、进口、运送和储藏，所管辖的动物、食物与药品制造业者超过12万家，其中以食品制造业者最多，约5万家。其次便是医疗器械制造业者有三万两千余家，影响美国每个纳税义务人约3美元，可以说与社会大众的生活福利和生命安全息息相关。

FDA之中约有1，100名检查员，每年要赴海内外15,000个工厂，去确认他们的各种活动是否符台美国的法律规定；同时他们也必须搜集80，000项美国境内制造或进口的产品样品并施以检验。

器材与辐射保健中心(Center for Device and Radiological Health)是FDA之下与医疗器械产业最密切的部门，约有1，100人左右，设有标准与法规处、保健医学处、总务处、资讯系统处、保健与工业计划处、稽查处、器械查核处、科技处及法规管理处等9个部门，其中最重要的是法规管理处(Office Of Compliance)、器械管理处(Office of Device Evaluation)及保健与工业计划处(Office Of Health & Industry Program)。保健与工业计划处下的小型制造商服务（Division Of Small Manufacturers Assistance，DSMA）是专门负责服务小型制造商的部门，同时也是CDRH负责对外的联络部门及协调部门，协助医疗器械及辐射性产品的小型制造商与CDRH、FDA及其他联邦和各州部门联络：同时也帮助厂商获知其申请器械上市过程的进度，并向小型制造商及相关团体说明CDRH的相关活动、计划、政策及决策。

在管理医疗器械时，FDA也常与职业卫生与安全署(Occupational Health and Safety Administration)、美国海关(U．S．Customs Service)及核能管理委员会(Nuclear Regulatory Commission)等其他部门协调合作，而由于FDA的工作与民众生命健康息息相关，所以极受到美国国会的重视。在参众两院之中，有许多委员会经常指导FDA的工作，审查FDA的预算。因此FDA对国会部门的沟通、立法推动等工作相当重视，国会中与FDA职权相关的机构包括参议院、美国农业部、消费者产品安全委员会，环境保护署等等。

自1990年以后，FDA对ISO组织及国际调合的活动采取积极态度，同时克林顿总统在1997年11月签署“FDA现代化法案”，推动一连串革新措施。FDA将在21世纪前改造医疗器械的管理制度。一方面确保消费者享用高品质的医疗器械，一方面提供及时、专业的产品审查服务，协助优秀的制造商及时进入市场。

GMP

1963年美国首先开始实施GMP制度。经过了几年的实践后，证明GMP确有实效，故1967年世界卫生组织（WHO）在《国际药典》的附录中收录了该制度，并在1969年的第22届世界卫生大会上建议各成员国采用GMP体系作为药品生产的监督制度。1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐GMP，并确定为世界卫生组织的法规。此后30年间，日本、英国以及大部分的欧洲国家都先后建立了本国的GMP制度。到目前为止，全世界一共有100多个国家颁布了有关GMP的法规。GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是药品监督管理工作的重要内容。

GMP是英文单词Good Manufacturing Practices的缩写，它最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用.中国自1988年正式推广GMP标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。

GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，GMP通过执行这一系列的规程转以达到一个共同的目的:

1.防止不同药物或其成份之间发生混杂;

2.防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染;

3.防止差错与计量传递和信息传递失真;

4.防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生;

5.防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生;

制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效;同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循;另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要，因为药品生产企业若未通过GMP认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。

由此可见，GMP的推行不仅是药品生产企业对人民用药安全有效高度负责精神的具体体现，是企业的重要象征，也是企业和产品竞争力的重要保证是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件。因此可以说实施GMP标准是药品生产企业生存和发展的基础，通过GMP认证是产品通向世界的“准入证”。

保健食品通用的主要国际标准： 1、GMP：即工厂质量环境认证。要求工厂方圆300公里以内没有任何的污染源才能接受认证。 2、FDA：是美国国家食品药品管理局的英文缩写，FDA的认证是世界上所有的保健品、药品还有营养食品通往欧洲和北美市场销售的一个通行证（最低门槛），FDA的认证需要2-3万人次，3-7年的临床检验，花费约3.5亿美元的成本，通过143项关键检测点程序才能获得认证

中美的差异

美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这位是世界上第一部GMP，最初是由美国坦普尔大学6名教授编制制定，当时仅作为FDA内部参考而非标准文件。当20世纪最大的药物灾难—“反应停事件”发生后，美国国会将其颁布为法令，并规定凡是在药品生产、加工、包装或贮存过程中存在任何不符合GMP陈述的药品，依据美国联邦食品药品法，其生产负责人应受到法律的制裁，1969年，WHO建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度，并规定出口药品必须按GMP要求进行。至今，全球一百多个国家和地区实行了GMP制度。在药品生产企业推行GMP已经是国际惯例。中美GMP侧重点不同

尽管国内GMP规范和美国GMP法规涉及的内容大致上一致，都针对药品生产过程的三要素—硬件系统、软件系统和人员管理规范，但通过认真比较，能看出美国现行GMP法规和我国GMP规范存在的明显区别。

由于我国目前执行的GMP法规是WHO规定的适用于发展中国家的规范，从目录上可以看出，我国GMP对硬件要求高多如对企业的厂房设备，强调应避免污染和交叉污染，要求设备与产品生产相适应。而美国GMP更注重软件管理，对生产过程中的软件及人员要求较多，如涉及操作人员对所从事工作的理解及操作人员如何处理生产流程中的突发事件等。美国的FDA认为，由于生产设备的广泛同质化，药品的生产质量从根本上来说取决于职工的操作，因此人员在GMP管理中担当的角色比厂房设备更为重要，强调人员的责任制度更能保证药品的生产质量。

在中国GMP规范中，对认证现场检查人员的任职资格(学历水平)有详细的规定，但对现场检查人员的具体职责却很少约束。

因此就会出现有的检查人员对相关文件和法律法规不熟悉，业务不精，现场检查时不够深入、细致，有应付心理或是依赖心理等问题。而美国的GMP规范中对认证现场检查

人员的资格规定简洁明了，如要求“每位从事药品生产、加工、包装或仓储的工作人员，应接受培训、教育及有实践经验，并完成委派的各项职务”。同时，对检查人员的职责规定严格细致，美国FDA的检查员权力很大丰富，他们有资格判定被检查企业在GMP的依从l生上所采取的各种操作是不是符合现行的GMP标准。

此外，在美国，FDA的检查员业务精湛、薪水丰厚，工作相对FDA的其他官员来说更加独立，已经形成了一个独立的专家体系。而国内的检查员相对来说水平不高、薪水也不高，且和SFDA的其他官员绑定在一起工作甚至本身就是SFDA官员，并不独立。

中美GMP检查方式不同

据专家介绍，我国的GMP规范中要求检查员面面俱到，覆盖面广，重点不突出，对药品生产企业的很多具体操作，如设备确认和验证、工艺验证、分析方法验证、无菌工艺验证等影响产品质量的关键工艺没有制定详细的操作规范，往往会造成检查员忽略对这些关键环节的检查，如检查员在仓储区检查，往往根据现场实际，抽出几个品种的管理情况，调取其主要成分或辅料的有关信息以备生产管理检查所需。实际上，这种抽查手段所得到的信息量非常少，难免以偏概全，很难摸清企业的实际情况，为企业弄虚作假提供了机会。同样，对生产管理的检查，也有脱节情形，如检查人员在生产现场往往无法看到完整的批生产记录，从而无从了解生产的实际情况，也就不能发现企业的客观缺陷。

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