肺小细胞癌

疾病名

肺小细胞癌（SCLC）是一种由小细胞组成的恶性上皮肿瘤，肿瘤细胞胞浆稀少，细胞边界不清，核染色质细颗粒状，无核仁或不明显，细胞呈圆形、卵圆形或梭形，核切迹明显，坏死典型呈广泛性，核分裂计数高。

病理简介

复合性小细胞癌

与另一种成分即任何一种非小细胞癌成分相混合的小细胞癌，通常为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌，梭形细胞或巨细胞癌较少见。

ICD-O编码

小细胞癌 8041/3

复合性小细胞癌 8045/3

同义名称

以前的分类采用过的名称有燕麦细胞癌、小细胞间变性癌、中间细胞型未分化小细胞癌和混合性小细胞/大细胞癌，但从未得到确认。

临床特征

症状和体征

症状表现与肿瘤位于中央及局部扩散有关。与局部扩散的鳞状细胞癌相比，喘鸣和咯血相对少见而声嘶和声带麻痹更为常见。但是，临床症状更与播散性病变相关（如骨髓和肝转移）。10~20%病例在作出原发性诊断时就可确认已经发生了脑转移，但大多数病例倾向于在病变过程中发生。副癌综合症也常与小细胞癌相关。

影像学

小细胞癌表现为肺门或周围肿块常伴有纵隔淋巴结肿大和肺叶萎陷。放射学检查常不能检测出原发性肿瘤。与胸部X线相比，CT扫描可在观察纵隔淋巴结侵犯和上腔静脉破坏方面提供更详细的信息。周围型小细胞癌的影像学表现无法与其它肿瘤相区分。

细胞学

细胞学标本表现为疏松的和不规则的或合胞体样的细胞簇，也可表现为单个肿瘤细胞呈线状排列。在粘附性细胞聚集物中可观察到明显的核切迹。核分裂象易见。每一个肿瘤细胞的核/浆比较高，外形呈卵圆形至不规则形。固定良好的细胞特征是可见到细颗粒状均匀分布的染色质，呈典型的“椒盐状”外观，而固定不好的细胞可见染色质呈无结构状且深染，缺乏明显的核仁或极少见。由于恶性细胞核的脆性，在所有类型的切片上常可见到条纹状染色质，特别是在抽吸活检和刷取标本中。另外，切片背景中常存在凋亡小体和颗粒性坏死碎屑。

巨检和部位

肿瘤典型呈白-褐色、质软、易碎的肺门周围肿块，表现广泛性坏死和淋巴结侵犯。在肺内，肿瘤以粘膜下和环状生长方式沿支气管扩散，常侵及淋巴管。大约5%的SCLC表现为硬币状周围病变。

肿瘤扩散和分期

由于倾向于表现为广泛播散性病变，小细胞癌常采用局限性/广泛性病变的分期方法，而不采用TNM方法。

组织病理学（包括变型）

可见到与其它神经内分泌肿瘤相同的结构模式包括巢状、小梁状、周围栅栏状和玫瑰花结状生长。也常表现为层状生长而不伴有上述常见的形态模式。肿瘤细胞常小于三个静止期小淋巴细胞的大小，具有圆形、卵圆形或梭形核，胞浆稀少，核染色质呈细颗粒状，核仁缺乏或不明显，细胞边界不清，核切迹常见，核分裂数高，平均超过60/2mm2。该肿瘤定义为高级别，因此对其进行分级并不适宜。尚未发现原位性病变。在较大的标本中肿瘤细胞更大，可见散在分布的多形性肿瘤巨细胞，染色质疏松，核仁明显，坏死病变广泛，细胞凋亡活跃，以及挤压假象伴血管周围碱性DNA壳形成（Azzopardi效应）。

复合性小细胞癌指与非小细胞癌相混合的小细胞癌，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌，少数为梭形细胞或巨细胞癌。关于复合性小细胞和大细胞癌至少应包括10%的大细胞成分。

免疫组化

当光镜下诊断为小细胞癌时，电镜观察表明至少在三分之二的病例中存在直径约100nm的神经内分泌颗粒。免疫组化研究提示大多数病例表现CD56、chromogranin和synaptophysin阳性。<10%的SCLC可表现所有神经内分泌标记物阴性。90%以上的病例表现TTF-1阳性。

鉴别诊断

鉴别诊断包括淋巴样浸润、其它神经内分泌肿瘤、其它“小圆蓝细胞肿瘤”（SRBCT）和原发性或转移性非小细胞癌。挤压假象不仅存在于小细胞癌中，也见于类癌瘤、炎症或淋巴瘤的淋巴细胞及分化差的非小细胞癌。在受到挤压的标本中，观察到一些保留的肿瘤细胞是诊断SCLC必须的。细胞角蛋白和白细胞一般抗原及神经内分泌标记物和TTF-1的免疫组化染色对诊断有帮助。典型和不典型类癌并不表现小细胞癌中的坏死程度、核分裂及凋亡活性。其它SRBCT包括原发性神经外胚层肿瘤（PNET）的核分裂活性较SCLC低，且表现MIC-2（CD99）阳性，而细胞角蛋白或TTF-1呈阴性。CK20阳性、CK7或TTF-1阴性可以鉴别Merkel细胞癌与SCLC。从形态上区分SCLC和NSCLC是困难的，诊断的基础是质量好的HE染色切片和固定良好的组织。鉴别不仅仅依靠某一单独的特征，而是包括细胞大小、核浆比、核染色质、核仁和核切迹等特征。相应的细胞学标本可表现保存更完好的肿瘤细胞形态特征。

组织发生

SCLC准确的细胞起源并不了解，可能是多潜能支气管前体细胞，可向每一种主要肺癌类型分化。但是在神经内分泌肿瘤系列中，与典型或不典型类癌相比，大细胞神经内分泌癌与小细胞癌具有更相似的形态学和遗传学特征。

体细胞遗传学

细胞遗传学和CGH

SCLC是一种非整倍性的肿瘤，但是DNA流式细胞仪检测常提示为近二倍体的染色体数目。细胞遗传学和CGH研究发现了染色体失衡的特征模式即频繁发生的3p、4q、5q、10q、13q和17p缺失伴3q、5p、6p、8q、17q、19q和20q获得。几乎在100%的病例中存在染色体3p的缺失并常与3q等臂染色体形成有关。染色体亚带的扩增特别好发于肿瘤进展期和治疗前的病人。染色体17q24-q25上DNA的获得是发生脑转移的一个潜在标志物。

分子遗传学

SCLC和非类癌是经典的神经内分泌（NE）肿瘤，它们可表现NE细胞所有的特征。但是SCLC与吸烟密切相关，而类癌不是这样。这两类NE肿瘤具有一定的共同的分子学异常，但也存在差异。SCLC具有高频率发生的p53突变而类癌以menin基因突变为特征。SCLC和NSCLC的遗传学图谱存在着相同与不同之处。大多数存在的差异是相互关联的。这两类肺癌之间存在的绝对差异非常少，包括NSCLC中的RAS基因突变和COX-2过表达，而MYC扩增和caspase-8（一种重要的抗凋亡基因）甲基化是SCLC的特征。细胞周期失去调控是癌症的标志，但这两类肺癌的相关机制各有不同。视网膜母细胞瘤（RB）基因失活和E2F-1过表达几乎普遍存在于SCLC中。SCLC及少数NSCLC中常发生14-3-3 sigma和P14arf失活，这两种基因是重要的G2稽查点。

在大多数肺小细胞癌和鳞状细胞癌中证实存在大的3p等位基因片段丢失，而大部分腺癌和癌前/侵袭前病变存在较小的3p等位基因片段丢失。因为这些区带中所含基因丰富以及这些基因极少发生突变，导致TSG的确认花费了近二十年的时间。公认的TSG在四大分开的区带中证实存在，包括3p12-13(ROBO1/DUTT1)、3p14.2(FHIT)、3p21.3(RASSF1A、FUS1、HYAL2、BAP1、Sema3B、Sema3F、和β-catenin)及3p24-6(VHL、RAR-β)。在这些基因中，FHIT、RASSF1A和RAR-β研究最为清楚。

p53基因突变是人类癌症中得到确认的最常发生的遗传学变异，且在SCLC中较NSCLC常见。基因失活的最常见机制是发生突变。肺癌中基因突变发生频率、类型和突变形式与吸烟密切相关。G-T置换在吸烟者中（特别是女性）较不吸烟者常见。SCLC中常发生多种的其他分子学改变，包括前凋亡分子Bcl-2上调、自分泌环活化（bombesin样肽类，c-kit/干细胞因子）、端粒酶上调、laminin5链及基质金属蛋白酶抑制物缺失以及血管生长因子的表达。与TSG失活相比（通常由胚胎期机制特别是甲基化所致），获得的染色体位点上所涉及的基因很少得到确认（除MYC家族外）。SCLC特异的与癌前病变相关的变异尚未明确。关于肿瘤发生之前的分子学改变了解甚少，但是已经证实在正常的或增生的支气管上皮中存在频发的等位基因缺失。

基因表达谱

基因表达分析能够比较容易确认肺小细胞癌的标志物。考虑到神经内分泌分化的组织学和免疫组化特征，不难发现许多基因表达标志物为神经内分泌基因，包括嗜铬素B、C和L-芳香氨基酸脱羧酶。关于SCLC的基因表达实验研究包括通过寡核苷酸微阵列进行原发性肿瘤分析、通过cDNA 微阵列进行原发性肿瘤分析和通过cDNA微阵列进行细胞系分析。值得注意的是三种研究所发现的基因有所重叠。这三种研究方法均确认了胰岛瘤相IA-1关和hASH1（human achaetescute homolog 1）作为SCLC的标志物。其中有两种方法证实了FOXG1B(forkhead box g1b)、| S |1转录因子、thymosinβ及tripartite motif-containing 9。

预后及预测因素

临床预后负性相关因素包括“广泛性”病变分期、行为状态差、血清LDH或碱性磷酸酶上升、血浆白蛋白和血钠低。尚无与预后相关的组织学或遗传学因素。少数病变早期的肿瘤可成功切除

肺小细胞癌的危害：

是肺癌中最凶恶的,一般发现就有远处转移了,他对放化疗比较敏感,经过治疗后肿瘤体积会减小,看似缓解的很好。但是用不了多久还会复发。

肺小细胞癌的治疗

化学治疗

近年来“化疗”在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降，从而抑制癌细胞无限量增殖、转移等可怕病变。

1、小细胞肺癌的化疗由于小细胞肺癌所具有的生物学特点，目前公认除少数充分证据表明无胸内淋巴结转移者外，应首选化学治疗。　（1）适应征：经病理或细胞学确诊的小细胞肺癌患者；KS记分在50～60分以上者；预期生存时间在一个月以上者；年龄≤70岁者。　（2）禁忌症：年老体衰或恶病质者；心肝肾功能严重障碍者；骨髓功能不佳白细胞在3×10^9/L以下血小板在80×10^9/L（直接计数）以下者；有并发症和感染发热出血倾向等。

2、非小细胞肺癌的化疗对非小细胞肺癌虽然有效药物不少，但有效率低且很少能达到完全缓解。　（1）适应征：　(1)经病理学或细胞学证实为鳞癌腺癌或大细胞癌但不能手术的Ⅲ期患者，及术后复发转移者或其他原因不宜手术的III期病人；　(2)经手术探查、病理检查有以下情况者：　①有残留灶；　②胸内有淋巴结转移；　③淋巴管或血栓中有癌栓；　④低分化癌；　(3)有胸腔或心包积液者需采用局部化疗。　（2）禁忌症：同小细胞癌。

放射治疗

1、治疗原则：

放疗对小细胞癌最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。但小细胞癌容易发生转移，故多采用大面积不规则野照射，照射区应包括原发灶、纵隔双侧锁骨上区、甚至肝脑等部位，同时要辅以药物治疗。鳞状细胞癌对射线有中等度的敏感性，病变以局部侵犯为主，转移相对较慢，故多用根治治疗。腺癌对射线敏感性差，且容易血道转移，故较少采用单纯放射治疗。

2、放射并发症较多，甚至引起部分功能丧失；对于晚期肿瘤患者，放射治疗效果并不完好。同时病人体质较差，年龄偏大不适合放疗。

3、放疗的适应征：根据治疗的目的分为根治治疗、姑息治疗、术前放疗、术后放疗及腔内放疗等。　（1）根治治疗：有手术禁忌或拒作手术的早期病例，或病变范围局限在150cm的IIIa病例；心、肺、肝、肾功能基本正常，血象白细胞计数大于3×10^9/L，血红蛋白大于100g/L者；KS≥60分事前要周密地制订计划，严格执行，不要轻易变动治疗计划，即使有放射反应亦应以根治肿瘤为目标。

（2）姑息治疗：其目的差异甚大。有接近根治治疗的姑息治疗，以减轻病人痛苦、延长生命、提高生活质量；亦有仅为减轻晚期病人症状，甚至引起安慰作用的减症治疗，如疼痛、瘫痪、昏迷、气急及出血。姑息治疗的照射次数可自数次至数十次，应根据具体情况和设备条件等而定。但必须以不增加病人的痛苦为原则，治疗中遇有较大的放射反应或KS分值下降时，可酌情修改治疗方案。

（3）手术前放疗：旨在提高手术切除率、减少术中造成肿瘤播散的危险，对估计手术切除无困难的病人可术前大剂量、少分割放疗；如肿瘤巨大或有外侵，估计手术切除有困难可采用常规分隔放疗。放疗距手术时间一般以50天左右为宜，最长不得超过三个月。

（4）手术后放疗：用于术前估计不足、手术切除肿瘤不彻底的病例。应于局部残留灶放置银夹标记，以便放疗时能准确定位。

（5）腔内短距离放疗：适用于局限在大支气管的癌灶，可采用后装技术通过纤支镜将导管置于支气管病灶处，用铱(192Ir)作近距离放疗与体外照射配合，能提高治疗效果。

生物免疫治疗

生物免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后第四大新型治疗方法，是对传统治疗方法的有力补充。生物免疫治疗突破了传统治疗肿瘤“不彻底”、“易复发”、“副作用大”的三大瓶颈，治疗效果迅速，没有任何毒副作用。并且生物免疫治疗和手术治疗、化疗和放疗方法一起应用会有很强的互补作用。对病人受损的免疫系统能够起到恢复与重建的独特疗效：与手术治疗配合使用防止肿瘤的复发和转移；与化疗同用可以延长生命；改善患者生活质量。

生物免疫治疗技术是利用树突状细胞(DC细胞)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)两种细胞联合治疗肿瘤。生物免疫治疗具有强大的抗原提呈功能，能激活、调动人体的免疫反应，长时间监视、杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤细胞转移和复发。CIK细胞能直接精确地杀伤肿瘤细胞，而不损伤任何正常组织。将DC和CIK细胞结合起来，培养双克隆免疫细胞，具备更强大的抗肿瘤特性，有效杀死癌细胞的肿瘤细胞免疫疗法，能清除体内不同部位的微小残留病灶，有效防止肿瘤复发与转移，DC细胞和CIK细胞的结合能产生“1+1>2”的治疗实效，此外，联合手术、化疗和放疗综合治疗，能起到良好的临床疗效。

逆转肺癌疗法治疗

疗法原理　

1、经过大量的科学试验证明，人体内每个细胞的细胞膜上都存在着一种叫做CAMP（环式磷酸腺苷）的物质，它是控制或调整细胞新陈代谢的主要成份（并不因为癌化而消失），而且还具有一个最为显著的能力，那就是使癌细胞变成健康细胞。

2、肺癌细胞是由正常的细胞经过多次突变转变成的，但是转变后的癌细胞在其自身复制繁殖的过程中，有部分物质的性质并没有变化，如第二信使环式磷酸腺苷等，经过国内外相关的研究证实，这些物质在具备一定的条件下，可以拥有将癌细胞重新逆转成健康细胞的能力。

3、具备这种能力的物质，在癌细胞里面的含量比正常细胞明显较少，这是癌细胞无力逆转成健康细胞的原因之一。而“逆转肺癌疗法”却可以在控制住肺癌病情发展之后，促使体内环境进入稳定的状态，并将药物分子直接作用在肺癌细胞表面，提高癌细胞第二信使含量变成健康细胞的水平，起到直接对癌细胞进行“策反”的作用，使癌细胞批量逆转成健康细胞。

适用范围

临床应用：适用于各种类型的肺癌；肺癌早、中、晚期；肺癌转移。

基本功效

1、中药成份特殊药物以分子状态进入肺癌细胞的内部，激活肺癌细胞逆转功能，逆转肺癌细胞变成为健康细胞。

2、控制肺癌的发展速度。

3、直接杀灭游离的癌细胞，控制再转移。

4、激活机体免疫机能，杀灭游离的癌细胞。

5、可以与西医化疗同时进行，具备协同作用，减少西医的放、化疗副作用，让西医治疗顺利进行。　6、药物分子从内、外部直接进入癌变部位，全面渗透进入癌细胞内部。