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遗传性血管性水肿

常染色体显性遗传病

概述

病因
本病为常染色体显性遗传，HAE发病是由于C1-INH、FⅫ、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，进而引起缓激肽水平增高，最终导致水肿的发生。部分患者发病机制至今不明。C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）是由于编码C1-INH基因SERPING1突变致功能缺陷或水平降低，临床上分为Ⅰ型和Ⅱ型。
遗传性血管性水肿发病不可预测。无论是意外创伤，还是牙科、外科手术相关的创伤，以及精神压力、情绪 、感染、气温骤变、雌激素类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等，都有可能诱发水肿的发生。
临床表现
皮肤黏膜肿胀具有发作性、反复性及非凹陷性的特点，一般不痒，不伴荨麻疹。肿胀在12～18小时内逐渐加重，经48～72小时又逐渐消退。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。单发多见，偶见于两处以上。可伴声音嘶哑、吞咽困难、下消化道急腹症样改变，严重者可出现呼吸困难甚至窒息。患者C1-INH缺陷出生即有，但儿童期多属轻微，一般到青春期才发病，老年发作次数减少。
检查
1.实验室检查
I型HAE患者血清补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；Ⅱ型患者血清补体C4、C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常/稍增高。非C1-INH缺乏型血清C4水平、C1-INH浓度和功能均正常，需要进行相关的基因检测以明确诊断。以上补体检查均需重复一次。
2.组织病理学检查
主要表现为真皮深部及皮下组织、黏膜下层血管扩张，间质水肿。无炎性细胞浸润或伴少量炎性细胞浸润。
3.影像学检查
适用于伴有胃肠道症状的患者。
诊断
1. 典型的临床表现：突然发生的局限性、非凹陷性和非炎症性皮肤或黏膜水肿，无痒感，不伴发风团损害。
2. HAE I型患者C1-INH 浓度及功能均降低，约占85%；HAE Ⅱ型患者C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15%。
3. 好发于四肢、颜面部及呼吸道、胃肠道和生殖道。
4. 常伴发胃肠道水肿引起腹部绞痛和恶心、呕吐，或咽喉部水肿引起窒息而危及生命。
5. 阳性家族史。值得注意的是，无家族史并不能排除诊断，有近25%的患者因自发突变所致，因此，需要结合临床表现和补体检测结果综合分析，必要时可行基因检测。
鉴别诊断
1.获得性血管性水肿
无家族史，多发生于眼睑、口唇及外生殖器等组织疏松部位，常伴发风团，实验室检查 C1-INH 抗原浓度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常。
2.颜面部丹毒
丹毒好发于于儿童和老年患者。发病急，有畏寒、发热及头痛全身症状。患部表现为皮肤红斑、水肿和皮温升高，皮损高出周围皮肤，受累组织与未受累组织界限分明。耳部受累（Milian耳征）是鉴别丹毒和面部蜂窝织炎的特异性表现。
3.接触性皮炎
有明显的接触史，皮损局限于接触部位，并有丘疹、水疱和结痂等表现。
治疗
尽管遗传性血管性水肿的发病率较低，但由于近半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿而引发窒息而危及生命，因此对遗传性血管性水肿的预防和治疗尤为重要。
1.急性发作期按需治疗
（1）对因治疗
急性期治疗目的在于缓解症状。治疗药物主要包括C1-INH替代疗法、缓激肽受体拮抗剂、冻干新鲜血浆。
①C1-INH替代疗法：血源性C1-INH（pd-C1-INH）和重组人C1-INH（rh C1-INH）
②选择性缓激肽β2受体拮抗剂艾替班特和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽。
• 选择性缓激肽β2受体拮抗剂艾替班特：用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的遗传性血管性水肿的急性发作。
• 血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽：适用于16岁以上HAE患者急性发作的治疗。
③新鲜冻干血浆：缺乏以上药物时，给予2-3 U新鲜血浆，约30 min到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。
（2）对症治疗
急性发作期患者需要接受对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）时，应密切观察，必要时行气管切开或环状软骨切开术。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药、止吐药，并积极补液。
2.短期预防
在发作风险增加的暴露情况下，为了将随后的血管性水肿风险降至最低而对遗传性血管性水肿患者进行的治疗被称为短期预防，有时也称为情境预防。
（1）建议静脉内pd-C1-INH浓缩剂是首选的预防性药物。
（2）目前国内推荐的方法：诱发因素发生前5天给予达那唑或者氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后2天。
（3）建议在手术（牙科等）之前，以及暴露于其他诱发血管性水肿发作的事件进行短期预防性治疗。
3.长期预防
对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，遗传性血管性水肿的治疗目标是实现疾病的完全控制和使患者的生活正常化。
（1）拉那利尤单抗：适用于≥12岁患者预防遗传性血管性水肿的发作，为首个用于遗传性血管性水肿治疗的全人源化单克隆抗体，已正式获中国NMPA批准上市。
（2）达那唑：应遵医嘱选择合适的起始剂量。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女、儿童、前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。
（3）抗纤溶制剂：由于疗效不确切，目前已较少应用。
预防
1.避免近亲结婚，有家族史者生育前可进行遗传咨询。
2.避免诱发因素，如外伤、感染等，遵医嘱进行短期及长期预防，防止水肿发作。
3.建议对遗传性血管性水肿患者每年至少进行1次医学评价，接受雄激素治疗的患者应每年复查2次。
4.随访访视。
护理
1.所有获得许可自行给药按需治疗的患者自我给药。
2.多与患者交流沟通，及时解答患者疑问减少患者恐惧心理，让患者保持乐观心态，帮助患者树立战胜疾病的信心。
3.注意饮食，忌食辛辣、鱼腥、海味等刺激性食物。
4.家庭护理可降低遗传性血管性疾病发作的严重程度和持续时间。一旦发生了呼吸道水肿，一定要立即就医，避免病情延误，造成生命危险。
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