醛固酮拮抗剂

拮抗剂

醛固酮具有多种病理生理作用，可以引起中枢性高血压，加速内皮损伤（儿茶酚胺增强其作用），降低心率变异，诱发室性心律失常，促进钠潴留、钾和镁丢失，促进心肌纤维化、坏死及炎症，损害纤维蛋白溶解系统。非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生症等与性激素相关的副作用，限制了其在高血压治疗方面的应用。

螺内酯

（安体舒通），主要不良反应是乳房肿胀,约为10%（与抗雄性激素有关，有时还成了正的治疗作用）、高血钾（在低血钾时可用此作用），治疗期间应检查肾功能。

依普利酮

依普利酮（ Eplerenone ）是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，本品半衰期较长，每日口服 1 次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。依普利酮的面市，对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方面均具有重要意义。

法玛西亚（ Pharmacia ）公司研制开发的依普利酮于 2002 年 9 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为 Inspra ，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂 (SARA) 。

ACEI 和血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ARB 可以抑制肾上腺素分泌醛固酮，但经过一段时间治疗后，醛固酮的释放量有所恢复，其血浆浓度甚至可能超过基线水平。尽管经过充分的 ACEI 和 ARB 治疗，仍可发生醛固酮所致的损害，因此，有必要采用醛固酮受体拮抗剂治疗高血压。

依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少。现有的临床研究结果证实，采用 ACEI 或 ARB 治疗后血压控制不满意的病人，可以加用依普利酮治疗。

与其他抗高血压药物比较

与沙坦类比较： Flack 等对 551 例轻中度高血压患者随机双盲给予依普利酮 50mg/d 或氯沙坦 50mg/d 或安慰剂治疗 16 周，主要终点是平均舒张压的变化。与基线血压比较，依普利酮降低舒张压的效果显著优于氯沙坦和安慰剂（ P<0.001 ）。降低收缩压的效果也优于安慰剂和氯沙坦。该研究发现，在高肾素患者中依普利酮的降压效果与氯沙坦相仿，而在低肾素患者中依普利酮则比氯沙坦更有效。

与 ACEI 比较： Williams 等在 499 例 1 ～ 2 期高血压患者中比较了依普利酮和依那普利的降压效果和耐受性，舒张压为主要终点，随访 6 ～ 12 个月。治疗 6 个月、 12 个月时，降压效果两组的降压效果差异无显著性。单药治疗 6 个月时，每组约 2/3 的患者血压正常。两药均可减基线时尿蛋白增高者的蛋白尿，但依普利酮（ 61.5% ）的效果比依那普利（ 25.7% ）更显著（ P=0.01 ）。两药的耐受性相仿。依那普利组咳嗽发生率较高，两药的高钾血症发生率均 <1% 。该研究表明，依普利酮单药治疗 1 ～ 2 期高血压与依那普利一样有效，且耐受良好，在减轻蛋白尿方面依普利酮的效果更佳。

与钙拮抗剂比较： White 等比较了依普利酮和氨氯地平对临床血压、脉压、动态血压的疗效。研究对象为 269 例 ≥50 岁的高血压患者，随机分为依普利酮（组） 50 ～ 200mg/d 和氨氯地平（组） 2.5 ～ 10mg/d ，治疗 24 周。研究提示，虽然依普利酮降低收缩压的效果与氨氯地平相仿，但耐受性则显著好于后者。

在一项老年收缩期高血压研究中，分别采用依普利酮每日（ 50 ～ 200 ） mg269 例和氨氯地平每日（ 2 ． 5 ～ 10 ） mg 治疗。结果显示，两种药物降低收缩压作用相同，而氨氯地平降低舒张压更显著。在靶器官保护方面，治疗 24 周后，两种药物都可以改善颈－股和颈－桡动脉脉搏速率。在不良反应发生率方面，氨氯地平组有 19 ． 9 %发生外周水肿，而依普利酮组仅为 2 ． 7 %；氨氯地平组有 0 ． 4 %发生高钾血症，依普利酮组为 0 ． 9 %。

对某些并发疾病的影响方面，有研究提示，依普利酮加优化内科治疗可显著降低伴有左心室功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死患者住院率和病死率。还有资料表明，有微量蛋白尿的高血压患者选用依普利酮更有益处。

近年的大量临床研究证实，依普利酮除具有良好的抗高血压作用外，还可逆转或减轻醛固酮对心血管系统的许多不利影响。此外，依普利酮即无钙拮抗剂常见的踝部水肿、 ACEI 常见的持久干咳等副作用，亦无螺内酯常见的雌激素样不良反应。依普利酮的这些优点，对于增加高血压患者的治疗顺从性，提高生活质量大有益处。

项目进展

应用

利尿

由于醛固酮能与位于远曲小管末端和集合管上皮细胞胞浆内的醛固酮受体结合，形成醛固酮-受体复合物。此复合物能转入细胞核，具有诱导特异性 DNA转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，激活管腔膜Na+通道，增加其通透性的作用。小管液中Na+被再吸收并增加负电位，从而增加K+排泌的驱动力，K+排泄增加；而醛固酮拮抗剂的化学结构与醛固酮相似，亦能与醛固酮受体结合，并竞争性阻断醛固酮与受体结合，拮抗醛固酮调节Na+再吸收和K+的排泌作用，使Na+、水排出增多，尿量增加，K+排出减少，起到潴钾利尿的作用。

高血压

高醛固酮血症是高血压常见的原因，许多研究结果发现，醛固酮拮抗剂用于利尿剂、ACEI和ARB多种药物联合不佳时的高血压是适宜的。

心力衰竭

醛固酮有独立并且相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化等。（心肌和血管壁的重塑功能方面。）短期使用ACEI治疗心力衰竭时醛固酮下降心力衰竭患者长期使用ACEI 时，一度降低的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他途径如低钠或促肾上腺皮质激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固酮的有害作用。上文已述,除经典途径外,AngII的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶催化活性较ACE高20倍。不被ACEI所抑制,不降解缓激肽。研究表明醛固酮可以促使心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖以及胶原的产生，导致心肌及血管周围的纤维化、阻断心肌对肾上腺素的摄取、增加纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物水平，同时可以导致血管损伤、内皮功能障碍，降低血管顺应性。醛固酮受体拮抗剂除了保钾利尿作用外，可以阻止心肌和血管周围的纤维化，但不影响心肌组织的修复及瘢痕形成，改善舒张和收缩功能，改善心脏重构。可以降低血浆儿茶酚胺水平，减少室性异位激动。同时，醛固酮受体拮抗剂还可以改变心率变异性和压力反射敏感性。这些都对心力衰竭的病人有益。

房颤

多个临床实验表明, 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以抑制心室重构、降低房颤发生率。有研究表明醛固酮受体拮抗剂能降低心衰和心梗后左室功能障碍者的死亡率 ,本研究则表明醛固酮受体拮抗剂能降低高血压、慢性心功不全患者房颤的发生率, 从而改善预后, 防止并发症的发生, 降低住院率。故螺内酯可作为房颤患者防止心脏重构、改善预后的必选治疗药物。

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