阿德福韦酯

药品

阿德福韦酯，是一种有机化合物，化学式为C20H32N5O8P，是一种核苷类抗病毒药，被纳入国家医保乙类药物范畴。用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

历史发展

1991年，阿德福韦酯被美国Gilead公司发明。

1998年，专利EP 481214（1992）授权。同族专利有JP 92230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。

1999年，Gilead公司申请了阿德福韦酯的晶型及晶型制备工艺专利（WO 9904774），该专利保护了Ⅰ型（无水结晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶剂化型）、Ⅳ型（富马酸盐或其他有机、无机盐复合物）四种晶型及制备方法。其专利在中国已陆续获得授权。

2002年11月，中国药物研究院提出了一种阿德福韦酯新结晶形态（申请号是CN02148744），这种新结晶形态的阿德福韦酯具有大规模合成或者配制成治疗用制剂所需的性能，对湿、热、光稳定，便于生产、储存，后上市药品，药品名为“代丁”。

2008年，《抗乙肝病毒药物阿德福韦酯技术改造》列入了科技部重大新药创制科技重大专项，获得450万元资助。

2016年2月，国务院办公厅发部《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，标志着国内仿制药一致性评价全面启动。2018年，阿德福韦酯在中国公立医院实现营收11.02亿元，同比下降25.75%。

化合物简介

基本信息

化学式：C20H32N5O8P

分子量：501.470

CAS号：142340-99-6

EINECS号：200-001-8

理化性质

密度：1.35g/cm3

熔点：98-102ºC

沸点：641℃

闪点：341.5℃

折射率：1.569

药典信息

基本信息

本品为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯，按无水与无溶剂物计算，含C20H32N5O8P应为97.5%~102.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末。

本品在乙醇中易溶，在水中几乎不溶。

鉴别

1、取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含20µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在259nm的波长处有最大吸收。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品约50mg，置玛瑙研钵中，加丙酮3~5滴使溶解。待溶剂挥干出现油状物后，研磨至白色固体析出。再置红外灯下继续干燥约15分钟，其红外光吸收图谱应与同法处理的对照品的图谱一致（通则0402）。

4、取本品约0.1g与无水碳酸钠1g，置瓷坩埚中，混匀，加热熔融后，放冷，加水20mL使溶解，滤过，滤液加硝酸使成中性后，显磷酸盐的鉴别反应（通则0301）。

检查

溶液的澄清度与颜色

取本品0.10g，加甲醇10mL溶解后，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定，临用新制。

溶剂：0.025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（82:18）。

供试品溶液：取本品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液（1）：取阿德福韦单酯对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含5µg的溶液。

对照品溶液（2）：取阿德福韦对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中含5µg的溶液。

系统适用性溶液：取阿德福韦、阿德福韦单酯与阿德福韦酯对照品，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中分别约含阿德福韦、阿德福韦单酯与阿德福韦酯0.5µg、0.5µg、0.2mg的溶液，必要时在冰浴中超声使溶解。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为260nm，进样体积10µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，阿德福韦峰与阿德福韦单酯峰间的分离度应符合要求，阿德福韦单酯峰与阿德福韦酯峰间的分离度应大于9。

测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液、对照品溶液（1）与对照品溶液（2）分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与阿德福韦、阿德福韦单酯保留时间相同的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含阿德福韦单酯不得过1.0%，含阿德福韦不得过0.5%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），杂质总量不得过2.0%。

残留溶剂

丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲苯

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

供试品溶液：取本品约80mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加N,N-二甲基甲酰胺1mL使溶解，密封。

对照品溶液：取丙酮100mg，精密称定，置盛有N,N-二甲基甲酰胺适量的10mL量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，另取二氯甲烷120mg、乙腈82mg与甲苯178mg，精密称定，分别置盛有N,N-二甲基甲酰胺适量的100mL量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，各精密量取1mL，置25mL量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置顶空瓶中，密封。

色谱条件：用6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱，起始柱温为40°C，保持5分钟，以每分钟10°C的速率升温至150°C，再以每分钟40°C的速率升温至220°C，进样口温度为200°C，检测器温度为250°C，顶空瓶平衡温度为90°C，平衡时间为30分钟。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

N,N-二甲基甲酰胺

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

供试品溶液：取本品0.8g，精密称定，置10mL量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取N,N-二甲基甲酰胺0.35g，精密称定，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置50mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用键合交联聚乙二醇为固定液的毛细管柱（HP-innowax或效能相当），起始柱温为60°C，保持3分钟，以每分钟40°C的速率升温至240°C，保持4分钟，进样口温度为250°C，检测器温度为280°C，进样体积1µL。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，应符合规定。

水分

取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.0%。

重金属

取本品1g，加乙醇10mL溶解后，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品，精密称定，加溶剂适量使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。

对照品溶液

取阿德福韦酯对照品适量，精密称定，加溶剂适量使溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。

溶剂、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求

见有关物质项下。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

核苷类抗病毒药。

贮藏

1、阿德福韦酯：遮光，密封，在冷处保存。

2、阿德福韦酯胶囊：密封，在2至20℃的干燥处保存。

3、阿德福韦酯片：密封，25℃以下干燥处保存。

4、阿德福韦酯分散片：避光、阴凉干燥处（不超过20℃），密封保存。

制剂与规格

1、阿德福韦酯片，规格是10mg。

2、阿德福韦酯胶囊，规格是10mg。

3、阿德福韦酯分散片，规格是10mg。

药品简介

适应症

该品适用于治疗12岁或以上有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

用法用量

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。

患者（18-65岁）：该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月一次。

有因为体重等原因适当上调该药剂量（15至20mg）的报道，并未显示安全性问题，不过一般不宜超过推荐剂量使用。

不良反应

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。

国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高

禁忌

阿德福韦酯禁止用于已经证实对该品任何组分过敏的患者。

注意事项

病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应当严密监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。对于肾功能障碍或者潜在肾功能宅风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯治疗，会对慢性乙肝病人携带未知或未治疗的HⅣ产生作用，也许会出现HⅣ耐药。单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

孕妇及哺乳期妇女用药

未对孕妇和阿德福韦酯对NBV母婴传播的影响进行研究，因此，应该对因而进行预防免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁、哺乳期妇女使用该品应避免受乳

儿童用药

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。该品不宜用于儿童和青少年。

老年用药

阿德福韦酯在65岁以上缓和中的疗效和安全性尚未明确。

药物相互作用

阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍）阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2CI9、CYP2D6及CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。

阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。

10mg阿德福韦酯和100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。

10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高

药物过量

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起引起胃肠道副反应，如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。

如果发生药物过量，必须监测患者是否有重度的证据，必要时采取标准的支持疗法。

可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清楚阿德福韦的研究。

药理毒理

作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸金正，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值非别为1.13μM和0.97μM。

抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2~2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96~144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍，产生这种变异的2/3敏患者发生反跳。与阿德福韦耐药向光的变异发生率0~48周为0%（0/629），49~96周为2%（6/293），97~144周为1.8%（3/163），3年的累积发生率为3.9%。

交叉耐药性在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的充足HBV变异株，在体外对阿德福韦铭感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与因性肝炎免疫球蛋白买药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药想的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低2~3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低3倍

独立研究：慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮积雪请肌酐升高为特诊的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性分那英。在动物试验中观察到的肾毒性发生暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3~10倍

遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤实验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能有道染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显目的毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身型水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量昂等人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量是暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用

药代动力学

文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单机口服阿德福韦酯的生物利用度誉为59%，服用0.58-4.00H（中值=1.75h）时，阿德福韦最大血药浓度（cmax）为18.4±6.26ng/mL。AUC0-oo为220±70.0ng·h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25μg/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速第红钻花为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg达稳态，24h从尿中回收阿德福韦45%。

轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率＜50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔。

中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。

食物不影响阿德福韦的药代动力学。

药理机制

阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为了具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶（逆转录酶），吸收且掺入到病毒DNA，中止其DNA链的延长，由此抑制HBV的复制。其对宿主DNA聚合酶α和γ有轻微的抑制作用。体外对HBV转染肝细胞的IC50是0.2至2.5μM。对于HBV YMDD变异毒株，本品与拉米夫定无交叉耐药性。

专利介绍

阿德福韦酯发明专利由于是在1993年后授权且未在中国申请，故研制阿德福韦酯不存在品种的专利侵权问题，也不在行政保护范围内。

安全信息

安全术语

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴适当的防护服和手套。

风险术语

R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、与皮肤接触和吞食是有害的。

风险提示

2014年12月10日，中国国家食品药品监督管理总局发布通报，提示临床医生、患者与相关生产企业需关注阿德福韦酯致低磷血症以及骨软化的风险。

全国各地天气预报查询