非去极化肌松药

非去极化肌松药又称竞争性肌松药（competitive muscular relaxants）。这类药物能与ach竞争神经肌肉接头的NM胆碱受体，但不激动受体，能竞争性阻断ach的去极化作用，使骨骼肌松弛，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用，故过量可用适量的新斯的明解救。

本类药物多为天然生物碱及其类似物，化学上属苄基异喹啉类（benzylisoquinolines），主要有筒箭毒碱，阿曲库铵，多库氯铵和米库氯铵等药。由于体内过程不同，他们在起效时间和维持时间上存在差异。筒箭毒碱为经典药物，但起作用时间较长，用药后作用不宜逆转，副作用多，目前临床已少用。

非去极化肌松药(NDMR)是全身麻醉中常用的一类药物。术中肌松药和麻醉剂的联合使用有效防止了术中病人的体动反射，手术条件大为改善，麻醉状态也更为稳定。另外，无论医院内还是医院外，作气管内插管时，肌松药都已被广泛使用。辅用肌松药一方面可减少麻醉剂的用量，获得比其单独使用更好的循环稳定性;另一方面也可以获得更好的插管条件，减少气管插管的并发症。近年来，NDMR在烧伤、创伤、危重病人及小儿、老人等特殊病人的合理应用得到越来越广泛的关注，大量研究证明其合理应用能减少意外及并发症的发生率和严重程度，甚至可明显改善预后。但是，如果应用不当也会影响到麻醉管理、术后拔管，危及病人安全。

1NDMR的作用机理及特点

NDMR的作用机理主要是竞争性阻滞神经肌肉接头处的M型乙酰胆碱受体。神经肌肉兴奋正常传递系神经末梢动作电位引起乙酰胆碱释放，结合于接头后膜的乙酰胆碱受体后完成的。所有的非去极化肌松药都可与乙酰胆碱竞争受体，受体上的两个α蛋白亚基之一或两个同时被非去极化肌松药结合后，其构型即不发生改变，离子通道不开放，不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递。由于肌松药的分解或排泄部位不在神经肌肉接头部位，因此可反复与乙酰胆碱竞争受体，使其作用时间延长。NDMR的作用特点是:①在出现肌松前没有肌纤维成束收缩;②对强直刺激和四个成串刺激的反应出现衰减;③对强直刺激后的单刺激出现易化;④肌松能为抗胆碱酯酶药拮抗[1]。

2NDMR在特殊病人的临床应用进展

2.1在严重肝肾疾病病人的应用

多数研究表明肝脏疾病通常伴随分布容积的增加，结果使病人对泮库溴铵、阿曲库铵、罗库溴铵的抵抗作用明显增加;因此在肝脏疾病，肌松药的推荐初始剂量比肝功能正常者为大，随之恢复时间延迟。在肝功能减退病人，维库溴铵排泄减慢，时效和肌松恢复时间比年轻的健康者均有延长。和其他肌松药相比，阿曲库铵和顺式阿曲库铵在肝病病人的血浆清除率都稍微增加，但作用时间没有缩短。肝病病人罗库溴铵的分布容积也增加，清除率可能降低，作用时间和起效时间均延长。此外严重肝脏疾病病人酶的合成减少导致假性血浆胆碱酯酶活性减低，米库氯铵的血浆清除率可因此减低50%左右，作用时间也相应延长。肾脏疾病终末期的病人血浆假性胆碱酯酶的活性减低，降低了经肾代谢或排泄的NDMR的清除率，延长其消除半衰期，使其作用时间明显延长。但是它不改变病人对泮库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵的敏感性。随着短效肌松药的发展应用，肾衰竭病人已不推荐使用长效肌松药。阿曲库铵约有16%经由肾清除，清除率约降低13%，但其药效动力学和作用持续时间均不受肾衰竭的影响，顺式阿曲库铵与之相似。维库溴铵主要在肝脏清除，但在肾衰竭病人其清除率降低，清除半衰期延长，其主要代谢产物可引起肾衰竭病人的延迟阻滞。罗库溴铵的血浆清除率减低，分布容积增加，但单次和重复注射的作用时间均不受明显影响。肾衰竭对米库氯铵时效及其肌松恢复时间的影响尚有争议，有研究认为肾衰竭可降低假性胆碱酯酶的活性，影响其作用时间;也有研究认为肾衰竭对此没有影响。

2.2在烧伤、创伤、危重病人的应用

烧伤、创伤、危重病人在患病开始的3～4d内，靶器官对NDMR的敏感性没有变化;通常2倍ED95剂量的给药3～4min内就能产生有效的经肌肉阻滞。患病4d后，由于烧伤或相关的制动，病人开始对NDMR产生抵抗作用，对常规剂量药物的反应减弱，起效时间延迟，常规给药恢复加快。因此给药剂量必须根据神经肌肉接头对NDMR的反应性相应改变。如果病人再合并肝肾功能不全，给药剂量将不得不在反应性改变的基础上加以修正。对创伤和烧伤病人的临床观察表明，即使在合并肝肾功能不全的病人，获得预定程度的肌松所需的NDMR的初始剂量也应增加，但是其时效有所延长

2.3在儿科病人的应用

不同年龄范围小儿的神经肌肉功能不同，1岁以下的婴儿对NDMR比较敏感，所需药量较小;1岁以上的儿童因耐药性增强而需要较大剂量的药物。而神经肌肉阻滞(NMB)在小儿各年龄段的不同比小儿个体之间的差异更明显。目前唯一较为统一的认识是在所有小儿和所有肌松药中，当循环功能正常时婴儿的药物起效时间比儿童快。阿曲库铵、维库溴铵、顺式阿曲库铵、罗库溴铵和米库氯铵为小儿病人中最常用的几种肌松药。这些肌松药很少发生术后延迟阻滞，起效时间也比成人更快。阿曲库铵的时效和恢复指数在小儿和成人没有明显差别，因此婴儿、小儿和成人可用相同的气管插管剂量(0.5～0.6mg·kg-1)，多数可在2min之内达到满意的气管插管条件。与成人比，儿童每千克体重对阿曲库铵的需要量多于后者。由其引起的组胺释放所致的不良反应在儿童少于成人。顺式阿曲库铵与阿曲库铵的相似，但它可用较低剂量。在小儿0.1mg·kg-1的顺式阿曲库铵的起效时间约为2min，临床作用时间约为30min。当剂量为0.15mg·kg-1时，婴儿较儿童的临床有效时间延长20%。小儿顺式阿曲库铵的清除比成人快，肌松维持时间则较短。

2.4在老年病人的应用

神经肌肉接头处乙酰胆碱受体对NDMR的敏感性并不随年龄增加而改变，因此相同血浆浓度的肌松药在老年人和年轻人产生的肌松程度相同。但由于老年人肝肾功能减退等原因，罗库溴铵、泮库溴铵、维库溴铵等主要依靠肝脏或肾脏代谢清除的药物，在老年人的血浆清除率降低，作用时间也相应延长。老年病人应用泮库溴铵2h后，有18%的药物经尿液排出，只是年轻人的一半，说明其清除率减低，作用时间将延长。哌库溴铵的分布容积、清除率、清除半衰期及其引起肌松的恢复时间在老年人和年轻人相比并没有明显改变。Montamed和Donati对罗库溴铵在45例年轻病人和45例老年病人神经肌肉阻滞情况做了研究，发现老年人肌松效应恢复至25%所需的时间(54±17min)远远高于年轻人(39±11min)。阿曲库铵和顺式阿曲库铵的清除不依靠

肝脏或肾脏，在老年病人起效时间延迟。至于作用持续时间的改变，目前尚无定论。Slavov等人的研究显示老年人和年轻人相比阿曲库铵作用持续时间没有明显变化，而且重复用药后也没有明显改变。而Parker等人的研究结果恰恰相反，他们发现随着年龄的增长，阿曲库铵的清除率也逐渐降低，清除半衰期也延长。但没有证据表明在老年人应用阿曲库铵应改变剂量

2.5在过度肥胖病人的应用

肌松药在肥胖和非肥胖病人的分布容积、清除半衰期和清除时间相似。同正常人相比，过度肥胖病人的胆碱酯酶的活性增高。此前，一些关于肥胖对非去极化肌松药药代动力学影响的报道相互冲突。已经证明泮库溴铵的作用持续时间不受病人体重的影响;阿曲库铵由于其特殊的代谢途径作用时间也不受肥胖的影响;而罗库溴铵、维库溴铵在肥胖病人的作用时间延长。Yigal等人在病态肥胖对罗库溴铵药效学影响的研究认为按病人的真实体重给药会明显过量，应按其理想体重给药，他们还对病态肥胖对顺式阿曲库铵的影响作了研究，结果发现在病态肥胖病人，按实际体重和理想体重给药其作用时间均延长

3新型非去极化肌松药

米库氯铵(mivacuriumchloride)是苄异喹啉类短效非去极化神经肌肉阻滞药，是自1975年savarese等提出理想肌松药概念以来，符合理想肌松药的一种新型短效非去极化肌松药。肌松药是作用于神经肌肉接头前膜及后膜(终板)烟碱样乙酰胆碱受体的药物[2]。肌松药作用于神经肌肉接头后膜受体，阻滞了神经肌兴奋的正常传递，产生肌肉松弛。雷帕库溴铵(Rapacuronium，Org9487，RPAC)是继罗库溴铵(rocuronium，ROC)之后推向临床的又一种新型非去极化肌松药，也是第一种同时兼有快速起效和中-短持续时间的药物。它是维库溴铵(vecuronium，VEC)的16-N-丙酰基、17-β-丙酸盐类似物，其化学结构如图1所示。它的Ⅰ期临床研究报道始于90年代初，近年已进入Ⅲ期临床实验[3]。RPAC是近年发现的一种颇具前景的快速中-短效非去极化肌松药。虽然目前认为完全取代琥珀胆碱尚不成熟，但毕竟使研究者在寻求琥珀胆碱替代品方面又前进了一步。

4联合用药

临床上对肌松药要求有作用强、起效快、时效短、恢复快、无组胺释放和心血管不良反应及阻滞性质是非去极化等特性，但目前所有非去极化肌松药都或多或少地有着各种方面的不足。为了谋求最佳的肌松效果和最小的副作用，晚近纷纷转向两种非去极化肌松药的合用。由于合用的药物和方法不同，其作用效果、机理的解释及临床意义也相应不同。利用非去极化肌松药之间的相互作用，可以减少用药量、调节药物作用时间，以满足时间长短不同的手术需要。另外，采用不同的药物组合和研究方法，还可对肌松药的作用机制作进一步探讨[4]。

5非去极化肌松药发生残余阻滞作用的危险因素

非去极化肌松药术后可发生残余阻滞作用，而且发生率较高。肌松药的残余阻滞是术后肺部并发症的危险因素之一，严重者甚至可导致术后呼吸功能不全，因此肌松药的残余阻滞及其严重性已引起国内外学者的重视。老年人较青壮年人更易发生肌松残余阻滞，且该残余阻滞作用对老年人不良影响更显著。小儿肌松作用恢复比成人快。女性较男性对肌松药敏感。吸入麻醉药可以增强非去极化肌松药的阻滞作用，而且研究表明这种增效作用呈时间依赖性。静脉麻醉药中，相对于依托咪酯，丙泊酚可延长肌松药的起效时间及临床作用时间。不同非去极化肌松药中顺式阿曲库铵与维库溴铵相比，神经肌肉传递功能的自然恢复时间有显著的缩短，后者发生残余阻滞作用的可能较前者要大。因此应合理掌握肌松药的用量，做好肌松监测工作，谨防术后肌松残余及呼吸系统不良并发症的发生[5]。

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