黏连蛋白

姐妹染色单体在分离之前将姐妹染色单体粘连在一起的蛋白质复合物

黏连蛋白（cohesin）指在姐妹染色单体分离前，沿着姐妹染色单体的长度将它们黏连在一起的环状蛋白质复合物。

基本信息

黏连蛋白（cohesin）是在真核细胞有丝分裂或减数分裂时，在S期形成的，沿着两条姐妹染色单体的长度，将它们黏连在一起的环状蛋白复合物。有丝分裂后期及减数分裂II后期的姐妹染色单体分离，以及减数分裂I后期同源染色体的分离都伴随着黏连蛋白的断开。

黏连蛋白的简易分子模型如右图，黏连蛋白复合物（cohesin complex）有蛋白质亚基（绿色、蓝色和紫色），它们共同围绕着两个姐妹染色单体（两个DNA分子的蓝色和红色链）。当分离酶（金色）切割紫色黏连蛋白亚单位（cohesin subunit），释放两个DNA分子时，姐妹染色单体可以分离。黏连蛋白环沿着染色体的长度分布，但在着丝粒异染色质（centromeric heterochromatin）附近的浓度特别高。

结构组成

黏连蛋白是由Smc1和Smc3异二聚体以及两种非SMC蛋白（Scc1和Scc3）组成的环状蛋白复合物。【SMC（structuralmaintenance of chromosome）蛋白家族包括Smc1、Smc2、Smc3、Smc4等，其中Smc2和Smc4是细胞分裂中另一种重要蛋白——凝缩蛋白（condensin）的组成部分。】Smc1和Smc3是卷曲螺旋状的蛋白质，包含具有ATP酶活性的结构域（domain）。Scc1和Scc3与该结构域连接，形成环状复合体。多个黏连蛋白复合体沿姐妹染色单体的长度在多个位置环绕它们，使它们黏连在一起。

作用机制

有丝分裂

在有丝分裂（mitosis）中期（metaphase），黏连蛋白复合物抵抗着将染色单体在其着丝粒处向极性拉的力，从而在染色体上产生张力。细胞姐妹染色单体的分离标志着分裂期后期（anaphase）的开始。这一过程伴随着黏连蛋白复合体中单体之间的连接的断裂。

黏连蛋白的断开由分离酶（separase，一种蛋白水解酶）引起。有丝分裂后期开始之前，分离酶抑制蛋白（securin）将分离酶保持在非活跃状态。后期开始时，后期促进复合物（APC）催化分离酶抑制蛋白的泛素化过程，为其加上降解标签促进其降解，从而使分离酶获得酶活性。分离酶切下Scc1单体，从而松开黏连蛋白复合体对姐妹染色单体的束缚，使黏连蛋白复合体掉落，姐妹染色单体被纺锤体拉开，均分到两个子细胞中。黏连蛋白给予姐妹染色单体间的粘附力与有丝分裂纺锤体相反两极对姐妹染色单体动粒的粘附力（或拉力）是相互对立的关系，只有精确的协调二者才能使两条染色单体正确的分离。

为了支持这一观点，分裂的细胞表达一种不能被分离酶切割的黏连蛋白，显示出许多染色体分离错误（chromosome segregation errors）。

减数分裂

减数分裂（meiosis）包含两次细胞分裂过程，分别发生了同源染色体（减数分裂Ⅰ后期，anaphase I）和姐妹染色单体（减数分裂Ⅱ后期，anaphase II）的分离，而只在第一次分裂前发生一次DNA复制。两次染色体或染色单体分离都伴随着黏连蛋白复合体的断开。

在四分体（tetrad）时期，同源染色体的非姐妹染色单体的染色体臂发生交叉互换，四分体由交叉和黏连蛋白共同维持。在减数分裂I后期，染色体臂上的黏连蛋白复合体断开，使得发生交叉互换的同源染色体能够分离。而着丝粒附近的黏连蛋白被一种叫做shugoshin的动粒相关蛋白保护（在日语中是「守护神，しゅごしん」的意思），仍然将姐妹染色单体黏连在一起。该蛋白募集磷酸酶，可以去除着丝粒附近的黏连蛋白的磷酸基团，从而无法被分离酶切开，保护着丝粒处的粘着蛋白不被分离酶切割。在减数分裂Ⅱ后期，shugoshin蛋白被去除，着丝粒附近的黏连蛋白被分离酶断开，姐妹染色单体被拉开到相反的两极。

蛋白shugoshin不保护姐妹染色单体（sister chromatids）臂上的黏连蛋白，区分臂上黏连蛋白和着丝粒（centromere）上黏连蛋白的分子机制尚不清楚。因此，在减数分裂Ⅰ后期（anaphase I），姐妹染色单体臂上的黏连蛋白被切割，而着丝粒上的黏连蛋白则没有。这一事实非常重要，在减数分裂Ⅰ中期（metaphase I），纺锤体试图将同源染色体拉开时，沿着臂的黏连蛋白是将同源染色体保持在一起的粘合剂。因此，在减数分裂Ⅰ后期，臂上的黏连蛋白的分裂对于同源染色体分离到相反的纺锤体极是至关重要的。

前研进展

很多细胞DNA过程都要求染色体被一个名叫cohesin的环形蛋白聚在一起。尽管它很重要，但这一反应以前并没有在体外被完全重现。

2014年，村山康夫（Yasuto Murayama）和Frank Uhlmann用纯化的裂殖酵母蛋白成功重现了cohesin加载。学者重现了加载体复合物是怎样介导cohesin在DNA上的拓扑结合的，同时也为对姐妹染色单体的凝聚是怎样形成的作进一步的机制性研究打下了基础。

STAG2基因产物是形成黏连蛋白的某部分，STAG2基因作为最频繁突变的基因，在多种类型癌症例如膀胱癌和黑色素瘤中存在。黏连蛋白能防止姐妹染色单体过早分离，这便于每个子细胞之间的遗传物质相等分布以及DNA修复。在维护基因组和基因表达的三维结构中，黏连蛋白在细胞周期的间期过程中发挥干预作用。

除了细胞再生功能，黏连蛋白这种新颖功能的发现开辟了肿瘤疾病一个仍然未知研究领域，这可能有助于理解黏连蛋白突变的功能重要性。以膀胱癌研究为例，STAG2突变是最常见的，其突变占较低级别肿瘤达30％，占高级别肿瘤达10-15％。同时，这项研究指出，STAG2突变与肿瘤细胞的遗传学组成并无关联，这个基因参与膀胱癌发展的途径，但不涉及遗传物质的分配。

蛋白复合物黏连蛋白（cohesin）可以形成DNA环，是一种分子胶（molecular glue），可在有丝分裂早期将姐妹染色单体保持在一起，黏连蛋白通常呈环状结构（ring-shaped），被认为像钩环（carabiner）一样夹在DNA上。

长期以来，这种DNA折叠状态一直被认为是一种静态构型，黏连蛋白分子的作用非常类似于窗帘杆上的环，可滑动到DNA上而不与它结合。期初，学者认为黏连蛋白最初会形成微小的DNA环，然后会逐渐变大，直到在这种“挤压”过程中，黏连蛋白被确定这些环锚定位置的DNA的边界阻止。然而，这种环挤压假说与当时也已建立的DNA是静态的和黏连蛋白在它的周围形成被动环状结构的观点完全不同，因此许多生物学家对此表示怀疑。

2019年11月21日在线发表在Science的论文指出，①基因组不是静态的，而是高度动态的结构；②基因组DNA的折叠是一种受到主动调节的过程，它涉及通过挤压（环挤压，loop extrusion）让DNA分子成环（DNA成环，DNA looping，即形成DNA环），并且许多DNA环（loop）在不断运动；③这种DNA成环是由黏连蛋白介导的，因此黏连蛋白必须是一种分子马达，类似于诸如肌球蛋白之类的其他马达蛋白；④黏连蛋白分子在DNA周围形成钩环（carabiner）状的环状结构（ring-shaped），而且还必须通过多个结合位点动态连接到DNA上，这样才能够折叠DNA，凝缩蛋白（condensin）也必须如此。

黏连蛋白是一个环形的SMC（structural maintenance of chromosomes）复合物，主要有四个核心亚基组成：SMC1，SMC3，SCC1和SCC3。黏连蛋白负责DNA复制完成后的姐妹染色单体的黏连，是有丝分裂和减数分裂中保证遗传物质稳定传递到子细胞的关键复合物。黏连蛋白还在基因表达调控、DNA凝缩和DNA修复等方面发挥作用。黏连蛋白负载（cohesin loader）复合物由SCC2和SCC4组成，促进黏连蛋白结合到染色体的特定位点上。SCC2主要负责与黏连蛋白的结合，而SCC4主要负责识别黏连蛋白在染色质上的结合位点。在植物中，黏连蛋白复合物的研究较少，特别是SCC4的功能知之甚少。

中国农业大学农学院教授宋任涛课题组于The Plant Cell杂志在线发表论文，通过对玉米籽粒突变体dek15（defective kernel 15）的定位克隆，并进行转基因功能互补和等位测验，确定其是由于编码SCC4（Sister Chromatid Cohesion Prot）的基因第一个外显子上的单碱基突变导致蛋白翻译提前终止造成的。SCC4基因突变后籽粒变小，胚乳内含物大量减少且胚致死。进一步分析发现，SCC4基因缺失造成严重的细胞周期和胚乳内复制紊乱。细胞学结果显示SCC4功能缺失造成严重的有丝分裂缺陷，包括姐妹染色单体提前分离和多种染色体分离错误，且导致大量非整倍体的出现。SCC4功能缺失造成的黏连蛋白功能缺陷可能是造成这些细胞分裂缺陷和籽粒发育异常的主要原因。此外，酵母双杂筛选出的四个染色质重塑蛋白可能参与招募SCC4，进而促进黏连蛋白在染色质上的定位。这是首次对植物SCC4进行的功能鉴定。

2020年5月14日，于洪涛教授课题组与西南医学中心白晓辰教授课题组合作，在Science上在线发表研究长文。他们利用冷冻电镜技术解析了DNA结合状态的人源黏连蛋白与NIPBL复合物三维结构，从而阐明了黏连蛋白各亚基，NIPBL和DNA之间相互作用关系，黏连蛋白激活以及DNA装载机制。这是首个经同行评议并正式发表的SMC复合物高分辨率三维结构。

该研究揭示了大量的细胞内和体外的重要发现，并对黏连蛋白捕获DNA，在DNA上移动，以及介导染色质压缩和姐妹染色单体黏连分子机制的揭示有重要提示作用。

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