一种含奥利司他的制剂及其制备方法

专利

《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》是山东新时代药业有限公司于2011年11月21日申请的专利，该专利的公布号为CN102362863A，授权公布日为2012年2月29日，发明人是赵志全、郝贵周、冯中。

专利背景

奥利司他的化学名：N-甲酰-L-亮氨酸（s）-1[（2s，3s）3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素（THL），是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：

奥利司他是一种白色至类白色的结晶性粉未，是一种脂溶性物质，在生理性pH的水中的溶解度很低，是一种脂肪酶抑制剂，由于它具有较低的熔点，大约44℃，会因水解或热而降解，特别是贮存于潮湿的空气或65℃以上的潮湿空气中，其在体外内均抗具有各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶，胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使来自饮食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外。

2011年前以奥利司他为主要活性成分上市的减肥药物是罗氏的含主药120毫克的处方药Xenical和葛兰素史克的含主药60毫克的非处方药的Alli。

US6004996公开了一种奥利司他制剂的制备方法，是将活性成分制备成小丸后装入硬质胶囊中而成，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮K30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25-2毫米小丸，然后装入硬质胶囊。但试验中发现：若小丸硬度大，则药物溶出较差；若小丸硬度小，胶囊充填过程中易碎，大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而粘冲杆，使生产难以顺利进行。

W02009050720公开了一种稳定的含有20-60％的奥利司他和40-80％的水溶性聚合物载体的药物组合物，水溶性载体选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素，增加了奥利司他的溶出度，提高了奥利司他的生物利用度。采用流化床设备，制备过程如下：

（a）配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液。

（b）将奥利司他粉末分散在该溶液中。

（c）将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面，最后加工成制剂形式。

但是，将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中，不可能所有的奥利司他原料表面都被聚合物包覆，必然会有一部分奥利司他附在在颗粒的外表面，在压片过程中同样会因冲头发热而粘冲。同时由于采用溶剂为水，干燥温度又低，干燥过程较长。

US7393545公开了一种脂肪酶抑制剂的可溶纤维素片，采用了大量的甲基纤维素作为载体，导致片重很大，增加了病人的用药难度，如果溶化后服用，口感又不好，并未从根本上解决压片过程中粘冲问题，只是通过增加片重，降低了奥利司他的含量。

发明内容

专利目的

鉴于2011年11月之前技术的不足，《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》的目的在于通过对奥利司他的物理化学性质及其制剂进行深入研究，提供一种新型的奥利司他制剂及其制备方法。该发明所制备的奥利司他制剂，有效解决了生产过程中因奥利司他融化而导致的粘冲问题，同时制剂保持了较好的稳定性和溶出度。

技术方案

《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》的目的是这样实现的：

一种含奥利司他的制剂，含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。

所述的含奥利司他的制剂，其中所述的空白片或空白小丸包含填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述的含奥利司他的制剂，其中所述的空白片或空白小丸包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

所述的含奥利司他的制剂，其中所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

所述的含奥利司他的制剂，其中所述的奥利司他包衣层外包有胃溶薄膜衣。

一种奥利司他制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）加热奥利司他变为油状后，保持熔融液温度在40-60℃间；

（2）用奥利司他熔融液对空白片或小丸进行包衣。

一种奥利司他制剂的制备方法，加热奥利司他使融化，通过包衣，将奥利司他包在小丸或片子表面，因为不加入水或有机溶剂，包衣温度低于40℃时，奥利司他便会凝固而附着在片子或小丸表面，因此包衣过程无需加热。

优选地，所述的奥利司他制剂的制备方法，其中采用胃溶包衣液进行再包衣。

改善效果

与2011年11月之前的技术相比，《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》涉及的奥利司他制剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：

（1）该发明的一种奥利司他制剂，避免了由于奥利司他因熔点过低而导致的制剂过程中的不利因素，可制备成各种药学上常用的剂型。

（2）该发明包衣后片剂、小丸可以直接包装，或者继续在表面包薄膜衣，以防止小丸表面奥利司他在冲填过程中摩擦融化，因此该发明有效解决了生产过程中奥利司他的融化而导致的粘冲问题。

（3）该发明的一种奥利司他制剂，由于奥利司他均匀分布在制剂表面，有利于奥利司他在胃肠道体液中的快速溶出。另外，奥利司他制剂的稳定性好。

（4）该发明的一种奥利司他制剂，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

技术领域

《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》属于医药技术领域，具体涉及一种含奥利司他的制剂及其制备方法。

权利要求

1.一种含奥利司他的制剂，其特征在于：含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。

2.根据权利要求1所述的含奥利司他的制剂，其特征在于：所述的空白片或空白小丸包含填充剂、崩解剂和润滑剂。

3.根据权利要求1所述的含奥利司他的制剂，其特征在于：所述的空白片或空白小丸包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

4.根据权利要求2或3所述的含奥利司他的制剂，其特征在于：所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

5.根据权利要求1-3任一项所述的含奥利司他的制剂，其特征在于：所述的奥利司他包衣层外包有胃溶薄膜衣。

6.根据权利要求4所述的含奥利司他的制剂，其特征在于：所述的奥利司他包衣层外包有胃溶薄膜衣。

7.一种奥利司他制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）加热奥利司他变为油状后，保持熔融液温度在40-60℃间；

（2）用奥利司他熔融液对空白片或小丸进行包衣。

8.根据权利要求7所述的奥利司他制剂的制备方法，其特征在于：采用胃溶包衣液进行包衣。

实施方式

实施例1（10000片）

微晶纤维素1000克、乳糖400克、羧甲基淀粉钠100克、硬脂酸镁20克、奥利司他1200克。

制备工艺：处方量微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，得空白片；奥利司他50℃加热熔化，将熔融液在空白片上包衣，即得。

实施例2（10000片）

微晶纤维素1000克、淀粉500克、羧甲基淀粉钠100克、硬脂酸镁20克、奥利司他1200克、胃溶包衣液增重3%。

制备工艺：处方量微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，得空白片；奥利司他45℃加热熔化，将熔融液在空白片上包衣，得到含药片；将含药片包胃溶衣，即得。

实施例3（10000片）

微晶纤维素1000克、淀粉700克、羧甲基淀粉钠200克、2％聚维酮K30水溶液适量、硬脂酸镁20克、奥利司他1200克、胃溶包衣液增重3%。

制备工艺：处方量微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，加入2％聚维酮K30水溶液适量，制粒，压片，得空白片；奥利司他60℃加热熔化，将熔融液在空白片上包衣，得到含药片；将含药片包胃溶衣，即得。

实施例4（10000粒）

制备工艺：处方量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2％聚维酮K30水溶液适量，挤出制粒，滚圆，得空白小丸；奥利司他50℃加热熔化，将熔融液在空白小丸上包衣，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

实施例5（10000粒）

淀粉小丸3000克、奥利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

制备工艺：奥利司他60℃加热熔化，将熔融液在淀粉小丸上包衣，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

实施例6（10000粒）

微晶纤维素小丸4000克、奥利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

制备工艺：奥利司他55℃加热熔化，将熔融液在微晶纤维素小丸上包衣，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

实施例7（10000粒）

蔗糖小丸4000克、奥利司他1200克、胃溶包衣液增重2％。

制备工艺：奥利司他60℃加热熔化，将熔融液在蔗糖小丸上包衣，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

对比实施例1（10000片）

微晶纤维素1000克、乳糖400克、羧甲基淀粉钠100克、硬脂酸镁20克、奥利司他1200克。

制备工艺：处方量微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、奥利司他、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比实施例2（10000片）

微晶纤维素5000克、乳糖400克、羧甲基淀粉钠100克、硬脂酸镁20克、奥利司他1200克。

制备工艺：处方量微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、奥利司他、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比实施例3（10000粒）

微晶纤维素3000克、羧甲基淀粉钠200克、奥利司他1200克、2％聚维酮K30水溶液适量、胃溶包衣液增重2%。

制备工艺：处方量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、奥利司他混合均匀，加入2％聚维酮K30水溶液适量，挤出制粒，滚圆，干燥，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

对比实施例4（10000粒）

微晶纤维素4000克、羧甲基淀粉钠200克、奥利司他1200克、水适量、胃溶包衣液增重2%。

制备工艺：处方量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、奥利司他混合均匀，加入水适量，挤出制粒，滚圆，干燥，得到含药小丸；将含药小丸包胃溶衣，装入胶囊，即得。

对比实施例5（10000粒）

蔗糖小丸4000克、奥利司他1200克。

制备工艺：奥利司他60℃加热熔化，将熔融液在蔗糖小丸上包衣，得到含药小丸；将含药小丸，装入胶囊，即得。

实施例8奥利司他制剂的稳定性和溶出度测定

溶出度取该品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以pH6.0缓冲液（取十二烷基硫酸钠30克与氯化钠5克，加水1000毫升溶解，并用磷酸调节pH值至6.0）1000毫升为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取奥利司他对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解，用溶出介质定量稀释制成每1毫升中约含0.12毫克的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

有关物质取该品细粉适量（约相当于奥利司他25毫克），精密称定，置50毫升量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，摇匀，置玻璃离心管中离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取1毫升，置100毫升量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20微升注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰（扣除辅料峰），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的0.2倍（0.2％），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰峰面积的3倍（3.0％）。

从对比结果看出：该发明实施例1-3制备的奥利司他制剂片面光滑，实施例4-7小丸表面光滑，有关物质较小，溶出完全；对比实施例1-4，尽管有关物质小，但溶出度较差，且对比实施例1-2制备的奥利司他片面有花斑，粘冲，对比实施例3-4奥利司他小丸表面有熔化现象；对比实施例5，虽然有关物质小，溶出完全，但小丸表面有熔化现象。

荣誉表彰

2015年11月27日，《一种含奥利司他的制剂及其制备方法》获得第十七届中国专利奖金奖。

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