奥拉西坦

药品

奥拉西坦（Oxiracetam），又名4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺、2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

化合物简介

基本信息

中文名称：奥拉西坦

中文别名：4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺；2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺

英文名称：Oxiracetam

英文别名：4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide

CAS号：62613-82-5

分子式：C6H10N2O3

分子量：158.155

精确质量：158.06900

PSA：83.63000

物化性质

密度：1.416g/cm3

熔点：165-168ºC

沸点：494.6ºC at 760 mmHg

闪点：252.9ºC

折射率：1.57

安全信息

海关编码：2933790090

危险类别码：R36/38

安全说明：S26-S36

危险品标志：Xi

合成方法

方法1：

4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷基)胺反应，对羟基进行保护，然后内酰胺化生成内酰胺，以2-溴乙酸乙酯对氨基进行烷基化，生成2-氧代-4-三甲硅氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脱去羟基上的保护基，再氨解得到奥拉西坦。

方法2：

1）2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯的制备

在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g（3.43mol），二氯甲烷3600mL和三乙胺572mL，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g（4.11mol）和二氯甲烷1.1L的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物。

在反应瓶中，加入金属钠75.6g（0.243mol）和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应和苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH=1，过滤，干燥，得粗品2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯。乙醇重结晶，得2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯。 mp175~179℃。

2）2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯的制备

在反应瓶中，加入2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯20g（0.077mol），乙腈200mL和水1.8mL，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯，mp87~91℃。

3）2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯的制备

在反应瓶中，加入2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯22.25g（0.12mol），乙二醇二甲醚445mL，冷却至0℃后，加人硼氢化钠1.52g（0.04mol），于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯，mp180℃(dec)。

4）奥拉西坦的合成

在反应瓶中，加入2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯8.9g（0.048mol），甲醇300mL，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200mL中，析出固体，过滤，干燥，得奥拉西坦，mp165~168℃。

用途

奥拉西坦用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

药典标准

本品为 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。按干燥品计算，含 C6H10N2O3 应为 98.0%~102.0%

【性状】本品为白色结晶性粉末；无臭，味微甜。

本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中几乎不溶。

熔点本品的熔点（中国药典 2015 年版四部通则 0612）为 166~170℃。

【鉴别】（1）取本品约 10mg，加水 2mL溶解，加高锰酸钾试液与氢氧化钠试液各 1 滴，溶液由紫色变成蓝色，最后变为绿色。

（2）取本品约 10mg，加盐酸 1 滴溶解，置水浴上蒸干，加碘化钾试液与 5%的碘酸钾溶液各 1 滴，溶液即变成棕色，再加淀粉指示液 1 滴，应显蓝色。

（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 1063 图）一致。

【检查】

旋光度

本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每 1mL中含 50mg 的溶液，摇匀。依法测定（中国药典 2015 年版四部通则 0621），旋光度应为-0.10°至+0.10°。

酸度取本品 0.10g，加水 10mL 使溶解，依法测定（中国药典 2015 年版四部通则 0631），pH 值应为 3.5~5.5。

溶液的澄清度取本品 1.0g，加水 10mL溶解，溶液应澄清。

氯化物取本品 0.50g，依法检查（中国药典 2015 年版四部通则 0801），与标准氯化钠溶液 7.0mL 制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。

有关物质取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1mL 中约含 1mg 的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每 1mL 中含 1μg 的溶液，作为对照溶液；精密称取奥拉西坦酸（杂质 I）对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每 1mL中约含 3μg 的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件测定，精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各 20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 3 倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质 I 峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过 0.3%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 5 倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.3倍的色谱峰忽略不计。

残留溶剂甲醇、乙醇与二氯甲烷取本品 0.5g，精密称定，置 20mL 顶空瓶中，精密加入 10% N,N-二甲基甲酰胺 5mL 使溶解，密封，作为供试品溶液；另取甲醇、乙醇与二氯甲烷适量，精密称定，加 10% N,N二甲基甲酰胺使溶解并定量稀释制成每 1mL 中分别含甲醇 0.3mg、乙醇 0.5mg 和二氯甲烷 0.06mg 的混合溶液，精密量取 5mL，置20mL顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（中国药典 2015 年版征求意见稿四部通则 0861 第二法）测定，以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为 80℃，维持 6 分钟，以每分钟 10℃的速率升至 150℃，维持 2 分钟；进样口温度为 220℃；检测器温度为 250℃；顶空瓶平衡温度为 85℃，平衡时间为 20 分钟。取对照品溶液顶空进样，各峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

干燥失重取本品，在 105℃干燥至恒重，减失重量不得过 0.5%（中国药典 2015 年版四部通则 0831）。

炽灼残渣取本品 1.0g，依法检查（中国药典 2015 年版四部通则 0841），遗留残渣不得过 0.1%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典 2015 年版四部通则 0821 第二法），含重金属不得过百万分之十（供注射用）或不得过百万分之二十（供口服用）。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典 2015 年版四部通则 0512）测定。

色谱条件与系统适用性试验用内嵌极性基团的耐水十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（推荐 TechMate C18-ST 柱，4.6mm×250mm，5μm，或效能相当的色谱柱）；以 0.02mol/L 磷酸二氢钠溶液为流动相；检测波长为 210nm。取奥拉西坦和杂质 I 对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每 1ml 中分别含 1μg 和 3μg 的溶液，取 20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。出峰顺序为：杂质 I 峰、奥拉西坦峰。奥拉西坦峰与杂质 I 峰之间的分离度应大于4.0，理论板数按奥拉西坦峰计算不低于 5000。

测定法精密称取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每 1mL 中约含 0.1mg 的溶液，精密量取 20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取奥拉西坦对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

药理作用

奥拉西坦为吡咯烷酮衍生物。动物实验证实奥拉西坦对化学物质所致学习记忆障碍有显著改善作用和促进学习记忆作用。奥拉西坦毒性极低，小鼠灌胃给药10g/kg，静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡，也未见毒性反应，文献报道，大鼠口服120mg/kg 52周、狗口服83.3mg/kg 52周，也未见毒性反应。无致突变和致癌作用以及生殖毒性。

药代动力学

奥拉西坦口服吸收迅速，入血后能迅速分布到全身体液。达峰时间（Tp）为1h左右，峰浓度为（48.34±18.35）～（54.96±34.73）μg/mL，表观分布容积V/F(c)为(27.45±21.16)～(36.18±28.73)L。消除半衰期t1/2为(3.34±1.59)～(4.74±1.41)h，总清除率Cl(8)为(6.78±5.50)～(11.65±5.40)L/h，药物消除较迅速。服药后48h内约40%的原型药经尿中排出。老年组和青年组排泄率常数分别为0.1098±0.0306和0.1295±0.0390h；消除半衰期分别为6.67±1.98和5.88±1.99h，奥拉西坦在不同年龄的正常人体内的消除规律基本一致。

适应证

奥拉西坦为一种促智药，适用于轻中度血管性痴呆、阿尔茨海默病（老年性痴呆）以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。

禁忌证

经证实对奥拉西坦过敏者、肾功能不全者禁用。

剂型

1.胶囊剂:0.4g。

2.片剂：0.4g；

3.针剂：1g/5mL。

用法用量

1.口服。每次800mg，每日2～3次，重症每日2～8g或遵医嘱适当增减。

2.静注或肌注：每次1g。

不良反应