泽布替尼

药品

泽布替尼(zanubrutinib)，是中国百济神州自主研发的抗癌药。作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，能对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。

药品医保

2020年12月28日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，百悦泽（泽布替尼胶囊）成功进入医保目录。2021年3月1日起百悦泽（泽布替尼胶囊）公布新价格，单瓶价格6336元，月治疗费用11880元，如结合各地的报销比例，患者每月自付费用还将在此基础上，进一步降低约60%至90%不等。

2023年12月13日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，百悦泽（泽布替尼胶囊）成功进入医保目录。新增医保适应症为：1.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；2.成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者；3.成人华氏巨球蛋白血症(WM)患者。此次两项一线适应症进入医保，标志着泽布替尼已实现治疗CLL/SLL和WM全线医保覆盖，并成为目前唯一能一线CLL和WM实现医保报销的新一代BTK抑制剂。

成份

活性成份为泽布替尼。

化学名称：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

分子式：C27H29N5O3

分子量：471.55

性状

一种白色到非白色的粉末

适应症

1) 既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2) 既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

3) 用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。

4) 2024年5月13日，百济神州宣布其BTK抑制剂泽布替尼（获得中国国家药品监督管理局(国家药监局)）附条件批准注册，新增以下适应症：联合奥妥珠单抗，适用于既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

用法用量

根据泽布替尼在中国的说明书信息，对于MCL和CLL/SLL患者的推荐用药剂量均为每次两粒80mg胶囊，口服，每日两次。泽布替尼的包装规格为每盒64粒80mg胶囊。

药理作用

泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，泽布替尼胶囊也是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种 B 细胞恶性肿瘤。2019年11月，泽布替尼首先在美国获批上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

泽布替尼与BTK活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而抑制BTK活性。 BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。在B细胞中，BTK信号导致激活B细胞增殖、贩运、趋化和粘附所需的通路。在非临床研究中，zanubrutinib抑制恶性B细胞增殖，减少肿瘤生长。

作用机制

泽布替尼（Zanubrutinib）是百济神州自主研发的一款口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达。

作为一款本土研发的新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，它能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。在一系列临床试验中，泽布替尼在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。2019年11月，泽布替尼获得FDA批准，用于治疗经治一次的套细胞淋巴瘤患者，成为我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，实现了本土新药出海“零的突破”。

中心临床试验BGB-3111-206研究的数据显示，百悦泽单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率率达69%。针对R/R CLL/SLL的中国关键性2期多中心临床试验BGB-3111-205研究中，百悦泽治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%，另外有另有22.0%患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。

特定人群中使用

怀孕

在给孕妇服用时会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用的现有数据，以评估药物相关的重大出生缺陷、流产或不利的产妇或胎儿结局的风险。建议妇女在服用时避免怀孕。如果在怀孕期间使用，或者病人在服用时怀孕，则应告知病人对胎儿的潜在危险。

哺乳

没有关于人乳中zanubrutinib或其代谢物的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶的影响的数据。由于BRUKINSA在母乳喂养的儿童中可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在使用BRUKINSA治疗期间和在最后一次剂量后至少两周内不要母乳喂养。

女性

当给孕妇服用BRUKINSA时，会造成胚胎-胎儿的伤害。建议具有生殖潜力的女性患者在使用BRUKINSA治疗期间使用有效的避孕措施，并在最后一剂BRUKINSA后至少1周内使用有效的避孕措施。如果这种药物是在怀孕期间使用的，或者如果病人在服用这种药物时怀孕，应该通知病人对胎儿的潜在危险。

男性

建议男性在接受BRUKINSA时避免生孩子，并在最后一剂BRUKINSA后至少1周。

儿科使用

儿科患者的安全性和有效性尚未建立。

老年使用

在641例BRUKINSA临床研究中，49%≥65岁，16%≥75岁。年轻和老年患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。

药物相互作用

CYP3A 抑制剂对泽布替尼的影响

CYP3A诱导剂：联合使用多种剂量的利福平(强CYP3A诱导剂)减少泽布替尼Cmax92%，AUC为93%。

联合使用多种剂量的依非韦伦(中度CYP3A诱导剂)被预测为泽布替尼Cmax58%，AUC60%。

CYP3A底物：联合使用多种剂量的泽布替尼可降低咪达唑仑 (CYP3A底物)Cmax30%，AUC47%。

CYP2C19底物：联合使用多种剂量的泽布替尼可降低奥美拉唑 (CYP2C19底物)Cmax20%，AUC36%。

转运系统：联合使用多种剂量的泽布替尼可增加地高辛 (P-gp基板)Cmax34%，AUC11%。在临床上没有显着性差异。

研发过程

2012年7月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111。

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。

2018年8月和10月，百济神州向国家药监局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。

2019年1月，泽布替尼曾获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为首个获得该认定的中国研发抗癌新药。8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

2020年6月，泽布替尼获得中国NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这标志着将为中国淋巴瘤患者带来全新治疗选择。其推荐剂量为每次160 mg，口服，每日2次。 2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。

2021年4月，百济神州宣布旗下BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的ALPINE 3期临床试验在中期分析中获得积极结果。经研究者评估，与伊布替尼相比，泽布替尼在客观缓解率（ORR）上取得优效性，同时，该临床试验达到了安全性相关的预先设定次要终点，在患者中引起房颤的风险更低，差异具有统计意义。对于CLL/SLL这类在老年人中多发的淋巴瘤而言，房颤可引发血栓、中风、心衰，以及其他心脏相关的并发症。这项头对头研究的数据表明，百悦泽相比伊布替尼，在疗效和和安全性方面都取得了改善。

作为我国首个出海的本土新药，泽布替尼当前已经在美国、中国、阿联酋、加拿大获批，并同时被纳入美国NCCN指南与中国CSCO临床指南，作为治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、CLL/SLL的优先推荐方案之一。除中美以外，泽布替尼已在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，进一步拓展全球化步伐。

2021年6月，百济神州BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）对比第一代药物伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究最新数据亮相第26届欧洲血液学协会年会。数据显示，泽布替尼达到了客观缓解率（ORR）的优效性，并取得了显著的无进展生存期（PFS）获益。这也是国产新药首次在优效性研究中击败欧美重磅药物。

根据期中分析数据，在中位随访时间为15个月时，泽布替尼取得了更高的客观缓解率（78.3%vs62.5%），同时显示了更具优势的12个月无进展生存率（95%vs84%），显著降低疾病进展风险60%。在安全性方面，经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险（2.5%vs10.1%），差异具有统计学意义。

2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予百悦泽®（泽布替尼）附条件批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。NMPA药品审评中心（CDE）于2020年10月将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。

此次NMPA附条件批准百悦泽®用于治疗既往至少接受过一种治疗的WM患者，是基于一项单臂关键性 2 期临床试验（NCT03332173）的安全性和有效性结果。该试验的中位随访时间为 14.9 个月，经独立评审委员会（IRC）评估，试验的主要终点 -- 主要缓解率（MRR）为 72.1%（95% CI：56.3，84.7）。MRR 指的是完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解的总和。该试验的安全性数据与先前观察到的情况相符。

2021年10月，百悦泽（泽布替尼）已在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

2021年10月，百济神州宣布旗下产品泽布替尼（商品名：百悦泽）在澳大利亚获批用于治疗既往接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法以用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。

2021年10月，百悦泽®在新加坡获批用于治疗套细胞淋巴瘤。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，泽布替尼被列入CLL/SLL一线或后线的优先推荐治疗方案，标志着其在CLL这一重要适应症中的国际指南推荐地位显著上升。该药已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，是我国首个获得中美临床指南双重推荐的本土研发抗癌新药。

2022年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版进行了更新。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在此次指南更新中提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，伊布替尼降级至“其他推荐”。

2023年6月15日，百济神州宣布，将在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布泽布替尼（中文商品名：百悦泽®）的最新研究数据。

获批上市

2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。

2020年6月2日，泽布替尼获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。

2020年12月，泽布替尼在国内获批的两项淋巴瘤适应症均已纳入医保目录，并于2021年3月正式落地执行。

2021年3月2日，加拿大药监部门批准百悦泽®（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的新药上市申请。

2023年5月，国家药品监督管理局已批准百悦泽®(泽布替尼胶囊)相关的四项注册申请，包括两项新增适应症的上市许可申请，以及两项附条件批准转为常规批准的补充申请。

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