结核性脑膜炎

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis. TBM）是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病。在肺外结核中大约有5%～15%的患者累及神经系统，其中又以结核性脑膜炎最为常见，约占神经系统结核的70%左右。近年来，因结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，国内外结核病的发病率及病死率逐渐增高。

疾病分类

据英国医学研究委员会的分类方法，结脑可分为以下3 期：

1期：无特异性症状和体征、无意识模糊、无神经系统功能受损；

2期：脑膜刺激征、轻度神经系统功能受损( 如脑神经麻痹) 、运动功能异常；

3期：惊厥或抽搐、昏睡或昏迷、严重神经系统功能受损( 如瘫痪或全身麻痹)。

病原学

结核病的病原菌为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌在分类上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。包括人型、牛型、非洲型和鼠型4类。人感染结核的致病菌90%以上为人型结核分枝杆菌，少数为牛型和非洲型分枝杆菌。结核分枝杆菌具有多形性、抗酸性、生长缓慢、抵抗力强、菌体结构复杂等生物学特性。

发病机制及病理生理

疾病早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水，颅内压轻、中度增高。晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，引起颅内压明显增高。

脑底处破裂的结核结节周围结核性渗出物在蛛网膜下腔中扩散，至基底池和外侧裂。光镜下渗出物由纤维蛋白网络中带有不同数量细菌的多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和红细胞组成。随着疾病的进展，淋巴细胞和结缔组织占优势。渗出物经过的小动脉和中动脉，以及其他一些血管（毛细血管和静脉）可被感染，形成结核性血管炎，导致血管堵塞，引起脑梗死。慢性感染时，结核性渗出物可使基底池，第四脑室流出通路阻塞，引起脑积水。

临床表现

多起病隐匿，慢性病程，也可急性或亚急性起病，可缺乏结核接触史，症状往往轻重不一，其自然病程发展一般表现为：

结核中毒症状

低热、盗汗、食欲减退、全身倦怠无力、精神萎靡不振。

脑膜刺激症状和颅内压增高

早期表现为发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征。颅内压增高在早期由于脑膜、脉络丛和室管膜炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒吸收下降，形成交通性脑积水所致。颅内压多为轻、中度增高，通常持续1~2周。晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，表现头痛、呕吐和视乳头水肿。严重时出现去脑强直发作或去皮质状态。

脑实质损害

如早期未能及时治疗，发病4～8周时常出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想，部分性、全身性癫痫发作或癫痫持续状态，昏睡或意识模糊；肢体瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等；如由结核瘤或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪。

脑神经损害

颅底炎性渗出物的刺激、粘连、压迫，可致脑神经损害，以动眼、外展、面和视神经最易受累，表现视力减退、复视和面神经麻痹等。

老年人TBM的特点

头痛、呕吐较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者脑脊液改变不典型，但在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎而引起脑梗死的较多。

诊断及鉴别诊断

诊断依据

1)患者有其他部位结核病史，如肺结核病史。

2)多数急性或亚急性起病。

3)主要表现为发热、头痛、呕吐、全身乏力、食欲不振、精神差、脑膜刺激征阳性，病程后期可出现脑神经、脑实质受累表现，如复视、肢体瘫、昏迷、癫痫发作、脑疝等。

4)外周血白细胞计数增高、血沉增快、皮肤结核菌素试验阳性或胸部X片可见活动性或陈旧性结核感染证据。

5)CSF压力增高可达400mmH2O或以上，外观无色透明或微黄，静置后可有薄膜形成；淋巴细胞显著增多，常为50～500×10∧6/L；蛋白增高，通常为1～2g/L，糖及氯化物下降，脑脊液涂片抗酸染色可见结核菌。

6)头颅CT或MRI主要表现为脑膜强化，也可发现梗阻性脑积水、脑梗死、结核球等。

鉴别诊断

1)隐球菌性脑膜炎：亚急性或慢性脑膜炎，与TBM病程和CSF改变相似，TBM早期临床表现不典型时不易与隐球菌性脑膜炎鉴别，应尽量寻找结核菌和新型隐球菌感染的实验室证据。

2)化脓性脑膜炎：重症TBM临床表现与化脓性脑膜炎相似，CSF细胞数>1000×10∧6/L和分类中性粒细胞占优势时更难以鉴别，必要时可双向治疗。

3)病毒性脑膜炎：轻型或早期TBM脑脊液改变和病毒性脑膜炎相似，可同时抗结核与抗病毒治疗，边观察、边寻找诊断证据。病毒感染通常有自限性，4周左右明显好转或痊愈，而TBM病程迁延，不能短期治愈。

4)结节病性脑膜炎：结节病是累及多脏器的慢性肉芽肿性疾病，肺和淋巴结多见，常累及脑膜及周围神经，尸检发现脑膜受累占100%，但临床仅64%的患者有脑膜受累症状及体征。颅内压正常或增高，70%的患者CSF细胞数增多，蛋白增高（达20g/l），糖降低（0.8-2.2mmol/l）。

5)脑膜癌病：脑膜癌病系有身体其他脏器的恶性肿瘤转移到脑膜所致，通过全面检查可发现颅外的癌性病灶。极少数患者合并脑结核瘤，表现连续数周或数月逐渐加重的头痛，伴有痫性发作及急性局灶性脑损伤，增强CT显示大脑半球等部位的单发病灶，CSF检查通常多为正常。

疾病治疗

本病的治疗原则是早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗，只要患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始抗结核治疗。

抗结核治疗

异烟肼(isonicotinyl hydrazide, INH)、利福平(rifampicin, RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)或乙胺丁醇(ethambutol, EMB)、链霉素(streptomycin, SM)是治疗TBM最有效的联合用药方案，儿童因乙胺丁醇的视神经毒性作用、孕妇因链霉素对听神经的影响而尽量不选用。

a)异烟肼：异烟肼可抑制结核杆菌DNA合成，破坏菌体内酶活性，对细胞内、外结核杆菌均有杀灭作用。无论脑膜有无炎症，均能迅速渗透到脑脊液中。单独应用易产生耐药性。主要不良反应有末梢神经炎、肝损害等。

b)利福平：利福平与细菌的RNA聚合酶结合，干扰mRNA的合成，抑制细菌的生长繁殖，导致细菌死亡。对细胞内外结核杆菌均有杀灭作用。利福平不能透过正常的脑膜，只部分通过炎性脑膜，是治疗结脑的常用药物。单独应用也易产生耐药性。主要不良反应有肝毒性、过敏反应等。

c)吡嗪酰胺：在酸性环境中杀菌作用较强，pH 5.5时杀菌作用最强，能杀灭酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌，对中性和碱性环境中的结核杆菌几乎无作用。吡嗪酰胺渗入吞噬细胞后进入结核杆菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥杀菌作用。吡嗪酰胺能够自由通过正常和炎性脑膜，是治疗结核性脑膜炎的重要抗结核药物。主要不良反应有肝损害、关节酸痛、肿胀、强直、活动受限、血尿酸增加等。

d)链霉素：为氨基糖苷类抗生素，仅对吞噬细胞外的结核菌有杀灭作用，为半效杀菌药。主要通过干扰氨酰基-tRNA和与核蛋白体30S亚单位结合，抑制70S复合物的形成，抑制肽链延长、蛋白质合成，致细菌死亡。链霉素能透过部分炎性的血脑屏障，是结核性脑膜炎早期治疗的重要的药物之一。主要不良反应有耳毒性和肾毒性。

e)乙胺丁醇：与二价锌离子络合，干扰多胺和金属离子的功能，影响戊糖代谢和脱氧核糖核酸、核苷酸的合成，抑制结核杆菌的生长。对生长繁殖状态的结核杆菌有作用，对静止状态的细菌几乎无影响。主要不良反应有视神经损害、末梢神经炎、过敏反应等。

WHO的建议应至少选择三种药物联合治疗，常用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，轻症患者治疗3个月后可停用吡嗪酰胺，再继续用异烟肼和利福平7个月。耐药菌株可加用第四种药如链霉素或乙胺丁醇。利福平不耐药菌株，总疗程9个月已足够；利福平耐药菌株需连续治疗18～24个月。由于中国人为异烟肼快速代谢型，成年患者每日剂量可加至900～1200mg，但应注意保肝治疗，防止肝损害并同时服用维生素B6以预防该药导致的周围神经病。

皮质类固醇

用于脑水肿引起颅内压增高，伴局灶性神经体征和蛛网膜下腔阻塞的重症患者，可减轻中毒症状，抑制炎症反应及减轻脑水肿。成人常选用泼尼松60mg口服，3～4周后逐渐减量，2～3周内停药。

药物鞘内注射

脑脊液蛋白定量明显增高、有早期椎管梗阻、肝功能异常致使部分抗结核药物停用、慢性、复发或耐药的情况下，在全身药物治疗的同时可辅以鞘内注射，异烟肼0.1g、地塞米松5~10mg、-糜蛋白酶4000U、透明质酸酶1500U，每隔2～3天1次，注药宜缓慢；症状消失后每周2次，体征消失后1～2周1次，直至CSF检查正常。脑脊液压力较高的患者慎用此法。

降颅压

颅内压增高者可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油盐水等，同时需及时补充丢失的液体和电解质。

疾病预后

预后与患者的年龄、病情、治疗是否及时有关，发病时昏迷是预后不良的重要指征；临床症状体征完全消失，脑脊液的细胞数、蛋白、糖和氯化物恢复正常提示预后良好。病死率与高龄、延迟诊断和治疗、用药不合理有关，与病人意识障碍、神经系统体征和脑脊液蛋白增高（>3g/L）呈正相关。老年TBM患者临床表现不典型，全身情况差，合并症较多，病死率较高；HIV感染并发TBM的病死率更高。TBM死因常规多器官功能衰竭、脑疝等，幸存者可能遗留后遗症，如儿童精神发育迟滞、癫痫发作、视觉障碍和眼外肌麻痹等。

疾病预防

主要原则是增强体质注意预防呼吸道传染；加强对结核病患者的管理与治疗；新生儿及儿童按要求积极实施计划免疫接种；早期综合治疗减轻并发症和后遗症。

疾病护理

一般护理

结脑患者应绝对卧床休息，保持病室清洁、整齐、安静、光线暗淡，注意通风，护理操作尽量集中进行，避免多次搬动患者颈部或突然变换体位。保持大便通畅，便秘者给予缓泻剂以防腹压增高造成颅内压的波动出现脑疝。

心理护理

结脑患者病情长、精神压力大，常有恐惧心理，甚至悲观失望，有濒死感，精神紧张对治疗失去信心。因此，护士应向患者详细介绍该病的病因、发病机制、诊疗过程及预后，在使用药物前向其介绍药物的作用、不良反应及预防措施，使其对该病有充分的认识和准备，解除思想顾虑，树立战胜疾病的信心，以最佳的心理状态积极配合治疗。

病情观察

密切观察患者生命体征的变化，如体温、呼吸、脉搏、血压，密切观察瞳孔大小、对光反射，发现头痛呕吐加剧、意识障碍进行性加重、双侧瞳孔大小不等、呼吸不规则、脉搏变慢及血压升高等，提示颅内压增高和脑疝形成，应及时报告医生进行处理，做好抢救工作。

用药护理

a)脱水剂的应用与护理：结脑常用的脱水剂为高渗脱水剂和利尿药，故首先要保持静脉通道的通畅，准确记录24h 出入量。目前，常用的脱水剂为20%甘露醇对血管刺激性很大，护士应保护好患者血管，如发生渗液、漏液，可立即用50%硫酸镁溶液湿敷以减少对皮肤黏膜的刺激。

b)激素的应用与护理：激素计量不准确、用量过大或减量不合适易造成反跳现象，因此要严格遵照医嘱给药，并嘱患者不要随意增药、减药。

c)抗结核药的应用与护理：应用结核药的同时应密切观察药物的不良反应，如胃肠道反应、肝功能损害、肾功能损害、听力障碍、过敏反应等，如出现不适及时报告医师。

d)饮食护理：结脑患者由于颅压高导致频繁呕吐，食欲因抗结核药物对胃肠道刺激而降低，持续发热及大量脱水剂应用导致水、电解质及酸碱平衡紊乱。因此，患者清醒后应鼓励其多饮水，少量多餐，给予高热量、高蛋白、高维生素及高钙饮食，昏迷患者采用鼻饲流质饮食，合并胃出血及病情危重者增加胃肠外营养。

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