长春西汀

药品

长春西汀，化学式为C22H26N2O2，为白色晶状粉末，无臭无味。溶于氯仿或96%乙醇，几不溶于水。临床用来上改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。

化合物简介

物化性质

外观与性状：白色结晶固体

密度：1.28 g/cm3

熔点：147-153ºC dec

沸点：419.5ºC at 760 mmHg

闪点：207.5ºC

稳定性：Stable at normal temperatures and pressures.

储存条件：Keep tightly closed.

安全信息

海关编码：2933990090

WGK Germany：3

危险类别码：R22

安全说明：S36

RTECS号：JW4792000

危险品标志：Xn

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：4.1

2.氢键供体数量：0

3.氢键受体数量：3

4.可旋转化学键数量：4

5.互变异构体数量：0

6.拓扑分子极性表面积：34.5

7.重原子数量：26

8.表面电荷：0

9.复杂度：617

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：2

12.不确定原子立构中心数量：0

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

合成方法

长春西汀可以从夹竹桃科植物小长春花（Vinca minor）中提取到的(+)-长春胺（Vincamine）为原料，经脱水为阿扑文卡明（Apovincamine），再水解得其酸Apovincaminic acid。取该酸（1.0g,0.003mol）和0.17g氢氧化钾溶于80mL干燥乙醇，加入溴乙烷（.4g,0.0036mol），回流3h。反应完毕后，冷却，蒸发至干。剩余物溶于500mL2%的硫酸，并调pH值至8。用二氯甲烷提取，碳酸钾干燥，蒸发去绝大部分的二氯甲烷后，加入乙醇。在0℃放置过夜，过滤收集析出的结晶，用冷乙醇洗，干燥，得0.66g长春西汀。

也可从夹竹桃科植物柳叶小甘草的叶或长春花种子提取到的(-)-水甘草碱为原料，经多步合成制得。全合成法是以色胺为原料，经如下反应得到。

用途

从夹竹桃科植物提取的一种生物碱，为长春胺（Vincamine）的衍生物。选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依赖性磷酸二酯酶，增加脑中cGMP和cAMP水平，脑血管扩张，继而增加脑血流量，改善脑循环，但对心脏血管和血压影响不大。起效快，耐受性好，不良反应小。用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等，还用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。

药典标准

主要活性成分

乙基阿朴长春胺-22-醋酸酯，按干燥品计算，含C22H26N2O2，不得少于98.5%。

性状

白色或淡黄色结晶性粉末；无臭、无味。

本品在氯仿、冰醋酸中易溶，在丙酮、醋酸乙酯、二甲替甲酰胺中略溶，在甲醇、乙醇、乙醚中微溶，在水中不溶。

熔点

本品的熔点（中国药典1990年版二部附录15页）为149-153℃。

比旋度

取本品，精密称定，加二甲替甲酰胺制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定（中国药典1990年版二部附录17页），按干燥品计算，比旋度应为+127至+134°。

鉴别

（1）取本品约0.5mg，加1%硫酸铈铵的磷酸溶液2-3滴，即显墨绿色。

（2）取本品，加甲醇制成每1mL含10μg的溶液，照分光光度法（中国药典1990年版二部附录24页）测定，在229nm、274nm与314nm的波长处有最大吸收，在274nm波长处的吸收度约为0.34。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致.

检查

溶液的澄清度取1g，加氯仿10mL，溶液应澄清。

硫酸盐取本品1g，加水50ml煮沸，冷至室温，滤过；分取滤液25ml，依法检查（中国药典1990年版二部附录48页），与标准硫酸钾溶液1.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

有关物质照高效液相色谱法（中国药典1990年版二部附录34页）测定。

系统适用性试验用5μ十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；醋酸胺（0.2mol/L）-乙腈（30∶70）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于3500。长春西汀峰与杂质峰的分离度应符合要求。

供试品溶液的制备取本品，加流动相制成每1mL中含0.125mg的溶液，即得。

对照品溶液的制备精密量取供试品溶液1mL，加流动相稀释至100mL摇匀，即得。

测定法分别精密量取20μL对照品及供试品溶液注入液相色谱仪，以外标法定量。其中阿朴长春胺不得大于1.1%，长春胺乙酯不得大于0.5%，其有关物质的总量不得大于1.7%（tR1为长春胺乙酯，tR2为阿朴长春胺）。

干燥失重取本品，在105℃干燥4小时，减失重量不得过0.5%。（中国药典1990年版二部附录55页）

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典1990年版二部附录56页），遗留残渣不得过0.1%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典1990年版二部附录51页第二法），含重金属不得过百万分之十。

砷盐取无水碳酸钠1g，铺于坩埚底部与四周，再取1g，置无水碳酸钠上，用少量水湿润，干燥后，先用小火灼烧使碳化，再在600℃灼烧使完全灰化，放冷，加盐酸5mL与水23mL使溶解，依法检查（中国药典1990年版二部附录53页第一法）含砷量不得过百万分之二。

含量测定

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸25mL溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL的高氯酸液（0.1mol/L）相当于35.05mg的C22H26N2O2。

药理作用

长春西汀为半合成长春胺衍生物。作用与长春胺相似，对脑血管有较高的选择性扩张作用。药理作用如下：

①抑制钙依赖性磷酸二酯酶活性，使松弛血管平滑肌的cAMP含量增加，从而松弛血管平滑肌，使脑血流量增加。

②增强红细胞变形能力，降低血液黏度，抑制血小板聚集，从而改善血液流动性和微循环。

③促进脑组织摄取葡萄糖，促进脑内单胺的代谢转化。

④在脑缺血时可抑制脑内乳酸增加，使ATP含量增加，抑制脑内过氧化脂质的产生，延迟脑缺血痉挛发生时间，故有改善脑代谢、保护脑功能作用。

毒理研究

重复给药

大鼠连续5周分别经口给予长春西汀5、25、125、625mg/kg，两组高剂量组动物体重的增长受到抑制，动物摄水量增加，肝脏和肾脏重量增加，肾上腺皮质囊状带中微小脂质滴增多；在625mg/kg组，出现了可能由于长春西汀代谢物所致的尿、粪便颜色变黑，甲状腺和肾上腺重量增加，甲状腺滤泡上皮肥大等。以上变化在停药后恢复。本试验的无毒性剂量为25mg/kg，大鼠连续26周每日经口给予本品5、20、80mg/kg，剂量组动物出现了一过性体重增长的抑制和肝脏重量的增加，在雄性大鼠中还出现了肾小管上皮轻度肿大和变性，但血液生化学指标未见异常改变。犬连续6个月每日经口给予本品5、25mg/kg，未见动物死亡，血液生化学检查、组织学检查未见异常改变。

生殖毒性

大鼠妊娠前和妊娠后经口给予长春西汀25～125mg/kg/日，未见到雌性大鼠生育力和胎仔发育出现异常，但高剂量组的动物出现体重增长的抑制，肝脏、肾脏及肾上腺重量的增加。大鼠致畸敏感期经口给予长春西汀5、25、125mg/kg/日，大剂量组出现胎仔死亡增加和发育抑制；家兔致畸敏感期经口给予长春西汀1、5、25、125mg/kg/日，5mg/kg/日剂量以上给药组动物出现流产。两种动物的活仔皆无异常。也未见致畸作用。大鼠试验结果提示，长春西汀可通过乳汁分泌。

药代动力学

长春西汀的脂溶性很高，易被组织吸收，分布广泛，可以通过血脑屏障，主要在肝脏代谢为阿朴长春胺酸，由肾脏排出。

药性与应用

长春西汀，是从小蔓长春花中提取的一种天然药物，属吲哚类生物碱。现已人工合成。其药理作用：增加脑血流量，通过抑制Ca2+依赖性磷酸二酯酶活性，增加环磷鸟苷的作用，选择性松弛平滑肌，增加脑血管血流量；改善血液流动性与微循环，即通过增强红细胞的变形力，降低血黏度，抑制血小板聚集以起到这一作用；改善脑代谢：增加脑氧供应，促进脑组织摄取葡萄糖，促进脑内单胺代谢转化，抑制缺血脑的乳酸代谢增加和提高ATP含量，加大血红蛋白的氧解离度；增加脑抗缺氧能力，抑制缺血脑血管痉挛的发生和过氧化脂质的产生。口服吸收良好，1h达峰值，在体内代谢成阿朴长春胺酸。血浆消除半衰期约1小时。连续给药4周，在体内无蓄积。临床用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑动脉内膜炎引起的眩晕、耳鸣、头痛、头昏、四肢麻木、大小便失禁等临床表现，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍等精神症状。临床经验表明，无论病程长短、症状是否已固定，均有效。

适应症

1、神经内科：各种脑血管疾病及其后遗症等。

2、心内科：冠心病、动脉硬化及血液粘稠度异常等。

3、眼科：各种眼底血液循环不良所致的视力障碍等。

4、耳鼻核科：听力损伤、耳鸣、前庭功能障碍等。

5、神经外科：各种颅脑手术后脑功能的康复治疗。

用法用量

1、口服：每次5mg，每日3次。

2、静脉注射或静脉滴注，每次10mg，每日1-3次，用时以0.9%生理盐水稀释5倍，适用于急性病例。

不良反应

1．过敏症：有时可出现皮疹、偶有荨麻疹、瘙痒等过敏症状，若出现此症状应停药。

2．精神神经系统：有时头痛、头重、眩晕，偶尔出现困倦感，侧肢的麻木感。